膠質(zhì)瘤代表成人較常見的原發(fā)性腦腫瘤。低級膠質(zhì)瘤是一種惰性腫瘤，幾乎發(fā)展為高級繼發(fā)性侵襲性腫瘤，如膠質(zhì)母細胞瘤。根據(jù)分子特征和腦低水平膠質(zhì)瘤的位置，進展的時間過程可以從短到幾年發(fā)生很大變化。

　　低水平膠質(zhì)瘤的臨床過程通常不如原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤具有攻擊性，其發(fā)病率在生命的三年和四十年達到峰值，而大多數(shù)膠質(zhì)母細胞瘤病例在六年至七十年達到峰值。隨著癌癥基因組測序的廣泛出現(xiàn)，對這兩個實體的相關(guān)性和獨特性的理解在過去十年中經(jīng)歷了一場革命。

　　雖然臨床醫(yī)生曾經(jīng)只依靠病理分類和形態(tài)特征對腫瘤進行分類和告知治療，但膠質(zhì)瘤的基因組測序在理解和治療疾病的方法中發(fā)生了范式變化。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)低級膠質(zhì)瘤在異檸檬酸脫氫酶中發(fā)生突變，而在與酶異檸檬酸脫氫酶密切相關(guān)的酶較少。

　　研究界仍處于將過去十年的基礎(chǔ)科學進步轉(zhuǎn)化為新療法的相對早期階段。本文討論了低水平膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制、高水平腫瘤的分子和細胞機制以及實驗室研究結(jié)果中的潛在治療方法。

　　到目前為止，全部這些分類都忽略了組織病理分類的低水平膠質(zhì)瘤的小百分比，在異檸檬酸脫氫酶中沒有突變。這些異檸檬酸脫氫酶野生膠質(zhì)瘤基本上表現(xiàn)為膠質(zhì)母細胞瘤。如果你尋找異檸檬酸脫氫酶野生膠質(zhì)母細胞瘤的標志物，你可以在這些患者中大約一半找到它們。這些病人的平均存活期。相當于膠質(zhì)母細胞瘤。

　　但異檸檬酸脫氫酶野生低級膠質(zhì)瘤的另一半缺乏這些突變，臨床過程更接近低級膠質(zhì)瘤，平均存活率大于幾年。國際衛(wèi)生組織發(fā)布的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》的較新更新已將上述分子特征納入成人低級膠質(zhì)瘤的分類。組織病理學在一開始診斷腫瘤為彌漫性膠質(zhì)瘤時仍然至關(guān)重要，然后確定腫瘤分類。

　　若確定腫瘤為彌漫性膠質(zhì)瘤，則分子診斷決定進一步分類。異檸檬酸脫氫酶中的突變和缺失分別導致彌漫性星形細胞瘤或間變性星形細胞瘤的診斷。若發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶突變與染色體編碼相結(jié)合，則診斷少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤或間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

　　寡囊細胞瘤的診斷仍然存在于更新指南中，被定義為星形膠質(zhì)細胞和少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞組織學腫瘤，但新定義并不常見。目前，寡囊星形細胞瘤需具有不同的腫瘤細胞群，具有星形細胞瘤和少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子特征，但這些特征少見。較后，組織學中缺乏突變的腫瘤是異檸檬酸脫氫酶野生星形細胞瘤或未特別指定的少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

　　患者的基因組分析確定了之前討論過的突變，因為它們幾乎是低級星形細胞瘤和低級甲狀腺腫瘤的特征，但研究每個突變或突變組合如何促進腫瘤的發(fā)生對獲取這些信息重要?？尚械闹委煛４饲耙呀?jīng)認識到，脫氧核糖核酸甲基化模式被稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤島甲基化表型，因為一些膠質(zhì)母細胞瘤和大多數(shù)低級膠質(zhì)瘤共享基因組范圍的增加。

　　當基因啟動子區(qū)域被甲基化時，基因表達的沉默是脫氧核糖核酸甲基化的較佳研究結(jié)果。然而，這些影響并不止于此。高水平的甲基化與結(jié)腸直腸癌的高誘變有關(guān)，這是另一種惡性腫瘤，其中許多表現(xiàn)為島甲基化?；蚪M甲基化除了修飾基因啟動子活性外，還可以通過改變?nèi)旧|(zhì)組織來影響表達。

　　雖然島甲基化表型的確切后果尚不清楚，但分析突變檸檬酸脫氫酶的作用提供了機制。異檸檬酸脫氫酶突變驅(qū)動因素，異檸檬酸脫氫酶突變得到了幾種不同膠質(zhì)瘤亞型和其他腫瘤的支持，但在較初治療后異檸檬酸脫氫酶突變體膠質(zhì)瘤復發(fā)的研究中發(fā)現(xiàn)了較有力的證據(jù)。如果初始腫瘤含有突變異檸檬酸脫氫酶，則復發(fā)也含有相同的確切突變。這強烈支持這樣的假設(shè)，即異檸檬酸脫氫酶中的突變是異檸檬酸脫氫酶突變體低級膠質(zhì)瘤形成背后的驅(qū)動事件，仍然是腫瘤進展所必需的。

　　如前所述，異檸檬酸脫氫酶是催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為細胞溶質(zhì)酶，然后用于催化活性的多種代謝目的，稱為雙氧酶。一些酶負責去除脫氧核糖核酸和組蛋白上的染色質(zhì)甲基化。異檸檬酸脫氫酶是在線粒體中發(fā)現(xiàn)的同源酶，是有氧代謝和產(chǎn)生的必要過程。相反，新型異檸檬酸脫氫酶突變產(chǎn)生羥基戊二酸，控制雙氧酶的催化活性，導致脫氧核糖核酸高甲基化等功能。

　　研究證實，突變異檸檬酸脫氫酶足以賦予患者島甲基化表面脫氧核糖核酸高甲基化表面基因類型。此外，突變異檸檬酸脫氫酶增加組蛋白甲基化，特別是控制性甲基化修飾，與轉(zhuǎn)錄沉默染色質(zhì)有關(guān)。盡管對突變體異檸檬酸脫氫酶膠質(zhì)瘤的形成有這些看法，但突變將神經(jīng)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的確切機制尚不清楚。

　　由于低級膠質(zhì)瘤不能離體培養(yǎng)，對疾病過程的有限理解在很大水平上與缺乏由疾病重現(xiàn)的患者來源的異種移植模型有關(guān)。為了克服這一局限性，闡明低水平膠質(zhì)瘤的細胞和分子機制，作者較近開發(fā)了一種基于人類神經(jīng)干細胞平臺的新型低水平膠質(zhì)瘤模型。

　　作者從人類胚胎干細胞中衍生出這些神經(jīng)干細胞，進行基因工程改造，表達突變異檸檬酸脫氫酶和特異性敲低的短發(fā)夾核糖核酸，模擬低級星形細胞瘤的刻板遺傳背景。雖然這些基因變化并沒有改變細胞增殖率，但它們阻礙了神經(jīng)干細胞分化為有絲分裂后神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系的能力，類似于其他人描述的依賴端粒延長；并增強其滲透正常腦組織的能力，這是低級星形細胞瘤的標志。

　　作者的研究結(jié)果表明，低水平膠質(zhì)瘤基因的致癌機制是通過突變檸檬酸脫氫酶和缺失的組合，防止腦細胞分裂后神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，導致干細胞樣增殖緩慢。

　　然而，更令人著迷的是作者證明了這種分化障礙的分子機制。它是一種轉(zhuǎn)錄因子，對維持神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)膠質(zhì)譜系的能力至關(guān)重要。作者發(fā)現(xiàn)，在攜帶突變體異檸檬酸脫氫酶和缺失的神經(jīng)干細胞中，由多次命中引起的其他大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了變化。作者表示，表達的變化對分化阻滯是必要和充分的，這表明它在低級星形細胞瘤開始時是一種非典型的腫瘤控制因子。

　　作者還證實了正常人腦組織與異檸檬酸脫氫酶突變體低級星形細胞瘤之間的變化。這種轉(zhuǎn)錄沉默并不是因為它的啟動的高甲基化。相反，作者的證據(jù)表明，這種作用是由正常染色質(zhì)構(gòu)象引導的，導致啟動子與基因座下游推定的遠端增強子元件分離。作者認為，染色質(zhì)構(gòu)象的變化是由于基因組鄰域基序中一種幫助組織染色質(zhì)折疊的蛋白質(zhì)的減少，部分原因是脫氧核糖核酸甲基化的增加。

　　該機制類似于高級檸檬酸脫氫酶突變膠質(zhì)瘤的報道。發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)折疊異常是由于疊異常，并證明致癌基因通常不相互作用的增強子的異位轉(zhuǎn)錄激活。這些發(fā)現(xiàn)表明了染色質(zhì)構(gòu)象變化對低級星形細胞瘤發(fā)病機制的重要貢獻。

　　檸檬酸脫氫酶突變異低級星形細胞瘤和甲狀腺腫瘤不可避免地發(fā)展為高級膠質(zhì)瘤。較近的一項研究可以分類這一進展的遺傳變化，級膠質(zhì)瘤進行全外顯子組測序，并將其轉(zhuǎn)化為高級腫瘤，對這一進展的遺傳變化進行分類。與進展有關(guān)的較常見的缺失是腫瘤控制因子，而較常見的擴增是。此外，大多數(shù)腫瘤在進展過程中都會表達出來。

　　是多梳控制復合物催化亞基，催化組蛋白上賴氨酸的三甲基化。這種組蛋白修飾與轉(zhuǎn)錄控制有關(guān)。表觀基因組在異檸檬酸脫氫酶突變體膠質(zhì)瘤體膠質(zhì)瘤發(fā)病機制中表觀基因組的關(guān)鍵作用。已證明，用烷化劑替莫唑胺治療異檸檬酸脫氫酶突變體低級膠質(zhì)瘤在病例中產(chǎn)生高突變基因型。突變負擔的增加與惡化有關(guān)。

　　相反，只有異檸檬酸脫氫酶野生膠質(zhì)瘤對這種超突變的化療有反應(yīng)。獲得超突變基因型的常見遺傳變化包括腫瘤控制途徑的缺失、其他成分的突變和信號傳導途徑的幾個成分。

　　與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他腫瘤一樣，低級膠質(zhì)瘤的治療繼續(xù)依賴于較大腫瘤切除、放射性和細胞毒性化學療法。然而，對低級膠質(zhì)瘤獨特病因的現(xiàn)代理解催生了幾種有前途的治療實驗方法。已經(jīng)產(chǎn)生了幾種突變體異檸檬酸脫氫酶控制劑，目前正在研究它們在治療幾種癌癥。已經(jīng)證實，這些藥物特別控制羥基戊二酸的產(chǎn)生。

　　異檸檬酸脫氫酶突變急性髓細胞白血病的早期臨床數(shù)據(jù)顯示出前景。美國食品藥品管理局批準了一種適應(yīng)癥化合物。膠質(zhì)瘤試驗正在進行中，因為疾病的時間線較長。早期臨床前證據(jù)表明，控制劑可以減緩腫瘤的進展。

　　然而，后來的研究表明，控制劑雖然能合適控制羥基戊二酸的產(chǎn)生，但并不能控制膠質(zhì)瘤異種植物模型中腫瘤的生長。目前的證據(jù)表明，突變體異檸檬酸脫氫酶的作用持久，甚至在完全控制羥基戊二酸的產(chǎn)生后。在長期控制突變體異檸檬酸脫氫酶后，表達被羥基戊二酸改變的幾變的基因。

　　對腫瘤學越來越感興趣的領(lǐng)域是找到致癌突變導致細胞過度依賴健康細胞但不存在的方法。如果發(fā)現(xiàn)這種方法，其功能的靶向干擾可以消除癌細胞，保持其健康對應(yīng)。采用易處理的低級膠質(zhì)瘤實驗室模型，確定了幾個這樣的漏洞。較潛在的災(zāi)難性脫氧核糖核酸損傷類型之一是脫氧核糖核酸斷裂。當這些健康細胞在細胞周期中斷時，優(yōu)選的修復機制是使用同源姐妹染色單體作為模板。

　　這種高保真脫氧核糖核酸修復機制被稱為同源重組修復，并保持基因組完整性。非同源終端連接是一種不同而稍合適的機制，理論上可以用于修復整個細胞周期，但主要作用于等蛋白質(zhì)控制。較后，較容易出錯的脫氧核糖核酸修復機制取代了終端連接，依賴于聚合酶，當同源重組修復和非同源終端連接不可用時作為備用。

　　缺乏脫氧核糖核酸斷裂修復會導致細胞死亡。表明異檸檬酸脫氫酶突變體低級膠質(zhì)瘤具有同源重組修復缺陷，對聚合酶控制劑敏感，因為它依賴于脫氧核糖核酸修復。該機制已在缺陷性乳腺癌中得到識別和理解，并導致了聚合酶控制劑的發(fā)展。臨床試驗已開始評估聚合酶控制劑在突變異檸檬酸脫氫酶膠質(zhì)瘤中的作用。

　　突變異檸檬酸脫氫酶的另一個作用是通過轉(zhuǎn)錄煙酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶來降低細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的水平。臨床前動物模型試驗發(fā)現(xiàn)，突變異檸檬酸脫氫酶神經(jīng)膠質(zhì)瘤通過控制煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶對二核苷酸的消耗敏感。煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶是煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶不存在的能支持二核苷酸生物合成的酶。

　　該發(fā)現(xiàn)揭示了異檸檬酸脫氫酶突變體膠質(zhì)瘤的代謝脆弱性。細胞表達上述依賴性控制或激活細胞凋亡的蛋白質(zhì)。較近證明了突變體異檸檬酸脫氫酶可以改變這些因素的平衡。突變異檸檬酸脫氫酶或外源性羥基戊二酸的存在激活了能量敏感蛋白激活的蛋白激酶，具有控制下游、抗凋亡蛋白家族成員的作用。

　　由于水平低，用化合物處理突變異檸檬酸脫氫酶膠質(zhì)瘤，耗盡具有抗細胞凋亡活性的異檸檬酸脫氫酶突變體腫瘤細胞，體外賦予異檸檬酸脫氫酶突變的合成致死性。和體內(nèi)。這一引人入勝的發(fā)現(xiàn)也揭示了異檸檬酸脫氫酶突變體膠質(zhì)瘤的另一種選擇性脆弱性，這種突變體在其野生對應(yīng)物中是未見的。

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• 文章標題：低級別膠質(zhì)瘤發(fā)病機制，低級別膠質(zhì)瘤是怎么引起的
• 更新時間：2022-11-28 15:57:35