膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma, GBM)是一種高侵襲性星形細(xì)胞瘤(WHO IV級(jí))，是成人較常見的原發(fā)性腦腫瘤。盡管多模式治療包括手術(shù)切除、放療和烷化劑替莫唑胺(TMZ)化療，但疾病進(jìn)展迅速，在診斷后8-9個(gè)月復(fù)發(fā)，平均生存期僅為15個(gè)月。這種GBM預(yù)后不良的原因是不僅患者之間存在廣泛的細(xì)胞和遺傳異質(zhì)性，而且腫瘤內(nèi)水平也存在異質(zhì)性。通過腫瘤基因組圖譜(TCGA)對GBM進(jìn)行分子分類，通過鑒定具有預(yù)后意義的分子亞群，為GBM的遺傳調(diào)控提供了見解。TCGA描述的4個(gè)GBM亞組，即經(jīng)典型、神經(jīng)型、前神經(jīng)型和間質(zhì)型，利用大量腫瘤標(biāo)本的轉(zhuǎn)錄譜數(shù)據(jù)，基于各組的顯性基因表達(dá)進(jìn)行鑒定。經(jīng)典亞群的特征是表皮生長因子受體(EGFR)的擴(kuò)增或突變;神經(jīng)亞群的特征是神經(jīng)元基因的表達(dá);前神經(jīng)亞群表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞基因，如Sox2(性別決定區(qū)Y-box2)和Olig2(寡突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2)，并受PDGFRA(血小板衍生生長因子受體)信號(hào)驅(qū)動(dòng);而間葉細(xì)胞亞型是由神經(jīng)纖維瘤病1基因(NF1)突變明確識(shí)別的。盡管四個(gè)亞群的轉(zhuǎn)錄譜明顯不同前神經(jīng)亞組的放化療對GBM的臨床預(yù)后均無明顯影響，有輕微的生存優(yōu)勢。

　　繼發(fā)性腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是由已存在的低級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)展到腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤，大部分屬于前神經(jīng)亞群。這些繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征是IDH1和2(異檸檬酸脫氫酶)突變以及PDGFRA信號(hào)上調(diào)。盡管TCGA對GBM進(jìn)行了廣泛的基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，以描繪分子群，但大多數(shù)腫瘤都發(fā)現(xiàn)了共同致癌通路的改變(受體酪氨酸激酶(RTK)信號(hào)通過受體的突變/擴(kuò)增，如EGFR和PDGFRA;Akt通路下游伙伴如PI3K和PTEN的突變;p53突變介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路以及通過CDKs的改變來控制細(xì)胞周期信號(hào))?？偟膩碚f，由于腫瘤的遺傳景觀在空間和時(shí)間上不斷進(jìn)化，對GBM亞群治療和預(yù)后的影響受到限制，在單個(gè)腫瘤中產(chǎn)生幾乎難以想象的細(xì)胞復(fù)雜性和異質(zhì)性。這種腫瘤內(nèi)異質(zhì)性(ITH)越來越被認(rèn)為是GBM治療失敗的關(guān)鍵決定因素之一。

　　GBM在遺傳、轉(zhuǎn)錄組和功能水平上是一種高度異質(zhì)性的疾病。在過去的十年里，研究顯示了復(fù)雜的生物學(xué)基礎(chǔ)的GBM腫瘤發(fā)生和努力已作出的特征進(jìn)一步疾病。雖然TCGA較初的研究有助于分析GBM中發(fā)現(xiàn)的較大異質(zhì)性，但人們很快意識(shí)到這種異質(zhì)性不僅是腫瘤間的，而且是腫瘤內(nèi)的，每個(gè)腫瘤都呈現(xiàn)出復(fù)雜的細(xì)胞生物學(xué)異質(zhì)性環(huán)境。在GBM中發(fā)現(xiàn)的ITH可以解釋不良預(yù)后和不可避免的腫瘤復(fù)發(fā)。GBM對目前的放化療的耐藥性可以歸因于腫瘤廣泛的細(xì)胞異質(zhì)性和多個(gè)亞克隆群體的存在，這些群體總是對治療有反應(yīng)或逃避治療，再生治療難治的復(fù)發(fā)性腫瘤。目前的GBM研究模型未能直接解決GBM復(fù)發(fā)的問題，并繼續(xù)致力于了解原發(fā)性、初治性腫瘤生物學(xué)。顯然，新的模型

　　GBM需同時(shí)處理空間和時(shí)間上的ITH，并且需在診斷時(shí)拓寬分析范圍，超越單一的未接受治療的樣本，以捕獲復(fù)發(fā)性、耐治療性疾病的演變。對腫瘤進(jìn)展的進(jìn)化動(dòng)力學(xué)的詳細(xì)了解將為GBM復(fù)發(fā)的相關(guān)分子遺傳機(jī)制提供見解。

　　將放化療納入GBM研究的模型將為多方位理解GBM生物學(xué)、治療耐藥途徑和復(fù)發(fā)時(shí)的細(xì)胞群動(dòng)態(tài)奠定基礎(chǔ)?？寺喨褐锌刂浦委熌退幫緩降淖R(shí)別，將允許臨床醫(yī)生為患者提供治療，選擇性地針對驅(qū)動(dòng)每個(gè)患者GBM復(fù)發(fā)的特定亞克隆群體，從而好轉(zhuǎn)預(yù)后和結(jié)果。

　　參考文獻(xiàn)：Doi：10.1093 / annonc / mdx169

• 文章標(biāo)題：腫瘤內(nèi)異質(zhì)性：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療耐藥性和復(fù)發(fā)的途徑
• 更新時(shí)間：2021-01-05 11:32:35