miRNA調(diào)控的保護(hù)性自噬

　　mirna對自噬的調(diào)節(jié)作用幾乎貫穿于自噬的整個過程，其作用機制復(fù)雜，涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)渠道。作為上游基因的靶點，mirna將遺傳信息傳遞給下游mrna，并在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)整基因的表達(dá)，影響腫瘤的生物行為。血液供應(yīng)不足和缺氧是幾乎全部實體腫瘤微環(huán)境的共同特征。腫瘤細(xì)胞面臨的生存壓力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常組織，自噬是腫瘤細(xì)胞生存的重要機制。

　　在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，mirna可以通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)渠道在自噬的不同階段發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，為膠質(zhì)瘤細(xì)胞提供能量，同時清除受損蛋白質(zhì)，從而提高細(xì)胞在惡劣代謝環(huán)境中的存活率，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，mir-384可以在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬誘導(dǎo)階段發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。它可以被上游長鏈非編碼RNA(RNAlon-codingrna，lncrna)人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastassassociatedlunganganganganscript1，malat1)直接吸附，負(fù)面調(diào)節(jié)高爾基膜蛋白1的表達(dá)。

　　GOLM1影響AKT/MTOR通道的相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)。降低GOLM1基因可以控制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬。與正常腦組織相比，膠質(zhì)瘤中MALAT1的含量增加，MIR-384的含量降低，GOLM1的表達(dá)水平提高。通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，ULK1的表達(dá)水平較終提高，自噬的啟動得到了促進(jìn)。MIR-101.MIR-224-3p和MIR-454-3p參與了自噬體的形成階段。

膠質(zhì)瘤治療方案：miRNA調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤自噬

　　mir-101是malat1的另一個目標(biāo)。與mir-384類似，受malat1吸附作用的影響，通過調(diào)節(jié)下游RAB5A(RAS癌基因家族成員)，降低了膠質(zhì)瘤的含量。微管解聚蛋白1(Stathmin1、Stmn1)和ATG4D的表達(dá)影響了自噬泡膜結(jié)構(gòu)的延伸，促進(jìn)了微管動力學(xué)的形成。

　　mir-224-3p受低氧誘導(dǎo)因子1負(fù)調(diào)節(jié)(hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1)，膠質(zhì)瘤表達(dá)水平降低。ATG5受mir-224-3p負(fù)調(diào)節(jié)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)增加。ATG12-ATG5-ATG16組成的多體復(fù)合物位于自噬泡沫的外膜表面，參與了自噬泡沫的延伸。

　　mir-454-3p可以瞄準(zhǔn)ATG12，從而影響自噬泡沫的擴(kuò)張能力。兩者的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。在膠質(zhì)瘤組織中，mir-454-3p含量明顯低于正常腦組織，ATG表達(dá)增加，細(xì)胞自噬活性增加。同一個mirna對自噬的控制不局限于單一通道。mir-93可以控制各種自噬調(diào)節(jié)因子的活性，如BECN1/Beclin-1.ATG5.ATG4B和AQATM1/p62，從而影響膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自噬活性。

　　不僅如此，它還可以通過PI3K/AKT/MTOR介導(dǎo)的信號通道來調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬水平。這表明，同一個MIRNA可以通過多種功能機制來調(diào)節(jié)自噬。這些控制細(xì)胞保護(hù)性自噬過程的MIRNAS可能成為膠質(zhì)瘤治療的潛在目標(biāo)。通過靶向阻斷自噬的激活，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，也有很大的潛力提高腫瘤細(xì)胞對治療的敏感性。

　　miRNA調(diào)節(jié)的細(xì)胞毒性自噬

　　自噬在腫瘤發(fā)展的不同階段起著不同的作用。腫瘤微環(huán)境中的長期壓力會導(dǎo)致自噬細(xì)胞死亡。雖然自噬誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的具體機制仍有待研究，但一般認(rèn)為自噬程度與細(xì)胞內(nèi)損傷成正比。

　　自噬還可以去除受損的細(xì)胞器。分解突變蛋白控制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。mirna對細(xì)胞毒性自噬的調(diào)節(jié)可以發(fā)生在自噬的不同階段。在自噬誘導(dǎo)階段，表達(dá)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的mir-494-3p可以通過靶向降低PTEN基因的表達(dá)水平，激活下游AKT/mtor信號通道，控制細(xì)胞毒性自噬，促進(jìn)腫瘤增殖和遷移。

　　在體外實驗中，mir-494控制劑可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡，在膠質(zhì)瘤的臨床治療中具有較大的潛力。mirna簇(mirnacluster，mc)let-7家族是一種已知的腫瘤控制因子，參與自噬泡沫的形成。mir-let-7a-1.let-7d.let-7f在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)水平明顯低于正常腦組織。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1(signaltransduceranstranstranstranstion1，stat1)是mir-let-7d。

　　增加的STAT3可激活B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcellymphoma-2，Bcl-2).髓細(xì)胞白血病-1(Myellleleukemia-1，Mcl-1)等凋亡調(diào)節(jié)基因，通過影響B(tài)eclin-1干擾ULK1誘導(dǎo)下的自噬泡沫成核過程，控制細(xì)胞毒性自噬。體外實驗也證實，表達(dá)MC-let-7a-1-let-7d可以加速膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬死亡。

　　mir-449對自噬的調(diào)節(jié)也由Beclin-1引導(dǎo)，可與CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域2(CDGSHironsulfurdomain2、CISD2)結(jié)合；CISD2可通過CISD2/Mir-449a/Beclin-1軸控制自噬，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖。

　　在自噬泡沫的延伸階段，mir-770-5p和mir-24起著重要的調(diào)節(jié)作用。前者由LNCRNATPT1-AS1控制，膠質(zhì)瘤表達(dá)水平下降，下游靶基因STMN1表達(dá)水平上升，控制細(xì)胞毒性自噬，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。后者可與β連環(huán)蛋白(β-catenin)結(jié)合，影響ATG4A的表達(dá)，干擾自噬體的形成過程，控制細(xì)胞毒性自噬，從而提高腫瘤細(xì)胞的活力。

　　在腫瘤發(fā)展的不同階段，以特定的MIRNA為靶點誘導(dǎo)細(xì)胞毒性自噬，可能是未來腫瘤治療的新方向。

• 文章標(biāo)題：膠質(zhì)瘤治療方案：miRNA調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤自噬
• 更新時間：2022-01-28 09:15:51