原發(fā)性腦腫瘤是兒童癌癥相關(guān)死亡和發(fā)病的主要原因。毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(Pilocytic astrocytomas, PAs)是國(guó)際衛(wèi)生組織(WHO) I級(jí)腫瘤，是兒童主要的組織學(xué)亞型，也是較常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占全部?jī)和X腫瘤的23%。雖然小腦PAs通常易于完成手術(shù)切除，但其他解剖上不易接近的部位，包括視神經(jīng)通路、丘腦和腦干，有持續(xù)發(fā)展的趨勢(shì)，通常需要輔助治療來(lái)控制腫瘤。因此，這些腫瘤的功能預(yù)后較差，有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)?？捎玫闹委煱蝤B(niǎo)嘌呤、丙卡嗪、CCNU、長(zhǎng)春新堿(TPCV)、卡鉑/長(zhǎng)春新堿(carbo/VCR)、長(zhǎng)春新堿(VBL)，或較近的VBL/貝伐珠單抗。二線化療方案的應(yīng)答率通常不超過(guò)40%。放射治療會(huì)對(duì)發(fā)育中的大腦和血管系統(tǒng)造成長(zhǎng)期性損傷(中風(fēng)，Moya Moya)，并已被證明會(huì)導(dǎo)致其他嚴(yán)重的終身神經(jīng)發(fā)育缺陷。

　　我們和其他人能夠描述絲裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)通路作為毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤發(fā)生的關(guān)鍵中介。這是迄今為止較常見(jiàn)的遺傳事件，約70% - 80%的兒童毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤在7q34位點(diǎn)顯示串聯(lián)重復(fù)，與致癌的BRAF融合基因的形成相關(guān)。在大約15%的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中，發(fā)現(xiàn)了其他影響MAPK通路的體細(xì)胞遺傳異常，表明該通路在毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤腫瘤發(fā)生中起著中心作用。事實(shí)上，大約7%的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中已發(fā)現(xiàn)KRAS激活突變，BRAF V600E激活突變也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的發(fā)病率。由于大多數(shù)毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的MAPK/ ERK通路上調(diào)，靶向治療和特異性BRAF和MEK控制劑的使用現(xiàn)在為未完全切除毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的患者提供了有趣的治療方法。雖然有越來(lái)越多的證據(jù)表明MEK控制劑在NF1環(huán)境下的合適性，但描述這些控制劑在散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中的使用的數(shù)據(jù)有限。在這里，我們描述了6例進(jìn)行性散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和嚴(yán)重功能缺陷的患者，他們接受了MEK控制劑曲美替尼的治療，本文主要介紹其中一則病例。

　　患者治療故事

　　一個(gè)1歲女孩眼球震顫，被診斷為視神經(jīng)膠質(zhì)瘤。她接受了3個(gè)連續(xù)化療方案，包括VCR/carbo、每周VBL和替莫唑胺(TMZ)，但在每次治療中均有進(jìn)展。在7歲時(shí)，她接受了腫瘤部分切除，沒(méi)有術(shù)后并發(fā)癥。根據(jù)一年后的腫瘤進(jìn)展，她接受了8個(gè)周期的TPCV治療，初期穩(wěn)定，隨后腫瘤進(jìn)展，囊腫主要擴(kuò)大。她接受了二次切除，并發(fā)左大腦中動(dòng)脈中風(fēng)繼發(fā)于血管痙攣。不久之后，腫瘤的囊性部分明顯進(jìn)展并進(jìn)一步影響視力。由于她過(guò)去的病史，排除了另一種手術(shù)干預(yù)，由于進(jìn)一步的血管病變和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，放射治療被推遲。

　　發(fā)現(xiàn)腫瘤有KIAA1549-BRAF融合。她開(kāi)始服用曲替尼0.5 mg (0.011 mg/kg/天)。她在治療開(kāi)始時(shí)才11歲。治療17周后的MRI顯示囊性成分和實(shí)性成分(MR)的大小下降(圖1)。視力好轉(zhuǎn)，視野恢復(fù)到囊腫擴(kuò)大前的標(biāo)記。治療耐受性良好，僅出現(xiàn)輕度面部皮疹和腹瀉(I級(jí))。隨后的磁共振成像顯示病情穩(wěn)定(STD)，實(shí)體腫瘤和兩個(gè)囊性成分的大小緩慢減小。治療16 m后，為了堅(jiān)持治療劑量，曲替尼增加到1 mg (0.022 mg/kg/天)，沒(méi)有任何額外的毒性。治療20米后懷疑右眼色素性視網(wǎng)膜炎停止治療。6周后，由眼科醫(yī)生進(jìn)行的二次評(píng)估駁斥了色素性視網(wǎng)膜炎的診斷，但基于穩(wěn)定的成像、好轉(zhuǎn)的視力和穩(wěn)定的視野，沒(méi)有恢復(fù)治療。她較后一次核磁共振檢查沒(méi)有進(jìn)展跡象。

圖1。 MRI矢狀位T1+釓(a)和(b)，軸位T2 Flair (c)和(d)。術(shù)前使用曲美替尼(a)和(c)。曲美替尼治療后(b)和(d)實(shí)體腫瘤成分輕微反應(yīng)和囊腫部分反應(yīng)

　　總結(jié)

　　在我們的研究中，全部患者視力穩(wěn)定，盡管大多數(shù)患者有放射反應(yīng)，但仍有1例患者視力和視野略有好轉(zhuǎn)(即文中特地提及的患者)。基于長(zhǎng)期的疾病和嚴(yán)重的視神經(jīng)萎縮，視力功能的好轉(zhuǎn)不足是意料之外的。目前尚不清楚是否在視神經(jīng)萎縮發(fā)作前開(kāi)始治療可以導(dǎo)致視力好轉(zhuǎn)。

　　根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，接受曲美替尼治療的患者在治療期間的生活質(zhì)量好。這是一種口服治療，每天一次，減少靜脈注射和醫(yī)院就診次數(shù)。一旦開(kāi)始治療且耐受良好，患者每月來(lái)接受一次評(píng)估。全部孩子都能重返校園，參加體育活動(dòng)和社會(huì)活動(dòng)，恢復(fù)接近正常的生活。即使有4名患者仍在接受治療，使用曲米替尼的反應(yīng)率也很有希望，我們無(wú)法評(píng)估他們的長(zhǎng)期結(jié)果，特別是在停止治療后。事實(shí)上，在MEK控制劑停止后，大多數(shù)接受司美替尼I期試驗(yàn)的患者都取得了進(jìn)展。此外，較佳的治療時(shí)間仍然未知，但大多數(shù)患者可能需要至少1800萬(wàn)人次的治療。事實(shí)上，與BRAF突變不同的是，當(dāng)使用特定的控制劑時(shí)，治療效果幾乎是立即的，毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤對(duì)MEK控制的反應(yīng)與MAPK通路的其他改變是延遲的，并且主要在幾個(gè)月后觀察到

　　總之，我們的數(shù)據(jù)顯示，在MAPK通路的分子改變的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中使用曲美替尼類(lèi)似于司美替尼有很好的效果。使用這種控制劑的臨床試驗(yàn)是有根據(jù)的，一些已經(jīng)在進(jìn)行中，以更好地評(píng)估腫瘤反應(yīng)、臨床演變和更好地描述使用MEK控制劑治療兒童毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的毒性。

　　相關(guān)參考資料來(lái)源：Doi：10.1007/s11060-018-2971-9

• 文章標(biāo)題：曲美替尼治療進(jìn)展性?xún)和图?jí)別膠質(zhì)瘤：毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤
• 更新時(shí)間：2021-05-14 09:56:11