不同類型膠質(zhì)瘤基因治療的臨床試驗證實，基因治療是順利的。腦腫瘤一般局限于大腦，很少轉(zhuǎn)移到其他組織；因此，可以直接治療膠質(zhì)瘤中分裂的腫瘤細胞（大多數(shù)腦細胞在有絲分裂后期），以控制腫瘤的生長。膠質(zhì)瘤的獨特性使其成為基因治療的目標。

　　條件細胞毒性基因

　　有條件的細胞毒性基因治療的目標是將原始的非細胞毒性酶輸送到腫瘤細胞，然后通過相應(yīng)的酶將無毒性的前藥轉(zhuǎn)化為細胞毒性代謝物。并非全部的腫瘤細胞都能表達靶酶，因此其效果在很大水平上取決于所謂的旁觀者效應(yīng)；毒性代謝物可以擴散并作用于周圍的腫瘤細胞。該療法可控制血管的產(chǎn)生，并產(chǎn)生抗腫瘤作用。

　　單純皰疹病毒-胸苷激酶系統(tǒng)/更昔洛韋(ganciclovir，GCV)

　　HSV-TK/GCV系統(tǒng)在臨床前和臨床上進行了廣泛的基因治療研究。在這個系統(tǒng)中，GCV不能被哺乳動物的TK磷酸化，但病毒的TK可以磷酸化。HSV-TK可以將GCV轉(zhuǎn)化為有毒的磷酸化代謝物，從而控制S期細胞的DNA合成，導(dǎo)致細胞凋亡。GCV三磷酸雖然不能穿過細胞膜，但可以通過間隙連接分布，引起旁觀者效應(yīng)。

　　抗腫瘤免疫反應(yīng)也顯示在接受HSV-TK/GCV基因治療的膠質(zhì)母細胞瘤患者中；與對照組相比，白細胞介素(interleukin、leukin、IL)-12和干擾素-γ(interferonγ、INF-γ)水平提高，這與腫瘤細胞壞死后血液中釋放的抗腫瘤抗原免疫系統(tǒng)激活有關(guān)。

　　CD/5-FC系統(tǒng)

　　細胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(cytosinedeaminase/5-fluorocytosine、CD/5-FC)是另一種有前途的酶/前藥組合。當(dāng)5-FC用作CD底物時，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil、5-FU)產(chǎn)物控制胸苷酸合成酶，導(dǎo)致細胞死亡。由于5-FU可以自由擴散到周圍的腫瘤細胞，基于CD的基因治療會導(dǎo)致腫瘤消退，伴隨著強烈的旁觀者效應(yīng)；并在大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型實驗中顯示出其效果。

　　其他系統(tǒng)

　　另一個系統(tǒng)是兔羧酸酯酶(rabitcarboxylesterase，rce)/伊立替康系統(tǒng)。與人羧酸酯酶相比，rce能更合適地將伊立替康轉(zhuǎn)化為細胞毒性藥物7-乙基-10-羥基喜樹堿；后者是一種毒性較強的物質(zhì)，能強烈控制拓撲異構(gòu)酶I。此外，還有脫氧胞苷激酶(deoxytidinekinase、dck)/阿糖胞苷(cytarabinearabinoside、arac)系統(tǒng)，dck可將arac轉(zhuǎn)化為ara-胞苷-5'-三磷酸，控制DNA合成。

　　靶向毒素

　　在一些膠質(zhì)瘤亞型中，腫瘤細胞上特異性受體的過度表達為膠質(zhì)瘤的靶向治療提供了較好的途徑。這些特異性受體主要包括表皮生長因子受體的三種突變體(epidermalgrowthfactorectoreceptorvariants、egfrv)抗體。IL-13Rα2.尿激酶纖溶酶原激活物(urokinasetypeplaser、upa).轉(zhuǎn)鐵蛋白等多肽。

　　在靶向毒素方法中，靶向受體的天然配體與假單胞菌(pseudomonas、PE)、白喉外毒素(diphtherotoxin、DT)等細胞毒性細菌產(chǎn)物的催化和易位結(jié)構(gòu)域融合。由于這些特異性受體在正常腦組織中幾乎不存在，這是一種有吸引力的治療策略，其潛在的副作用小。這樣，蛋白質(zhì)合成就被選擇性地控制在表達靶向受體的腫瘤細胞中，使正常的神經(jīng)細胞免于細胞毒性。

　　靶向膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)基因

　　膠質(zhì)瘤基因治療的另一種策略是發(fā)生特異性靶向腫瘤，以防止腫瘤生長。新毛細血管的形成是惡性腫瘤的標志性特征。它可以通過傳遞抗血管生成基因或減少促血管生成因子的表達來靶向治療。膠質(zhì)瘤基因治療中使用了大量的抗血管生成基因，包括編碼腦特異性血管生成控制劑(brainspecificangiogenesingingingingintors、bai)。血管抑素。內(nèi)皮抑素。血栓反應(yīng)素。組織金屬蛋白酶控制劑(tisueinginginginginginginginginase，timp)。C-X-C基序趨化因子配體4(C-X-Cmotifchemotinelinelind4、CXCL4)和IL-12。

　　編碼血管內(nèi)皮生長因子(vibroblastgrowthfactor、fgf)、成纖維細胞生長因子(fibroblastgrowthfactor、FGF)和IL-8促血管生成基因是基因治療的潛在目標。此外，通過編碼DNA修復(fù)蛋白質(zhì)MGMT的失活，可以提高烷化劑替莫唑胺(temozolomide、TMZ)的治療效果，也可以達到膠質(zhì)瘤的治療效果。TP53腫瘤抑癌基因也被認為是一種可行的基因治療方法。

　　治療基因免疫調(diào)節(jié)

　　免疫系統(tǒng)是抗腫瘤生長的強大內(nèi)源性資源?；钚远嗫寺】鼓[瘤免疫反應(yīng)具有長期免疫記憶的潛力，具有清除術(shù)后殘留耐藥性和抗原丟失腫瘤細胞的能力。眾所周知，膠質(zhì)瘤在抗腫瘤免疫治療中存在許多獨特的障礙，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障（blodbrainbarier、BBB）和缺乏經(jīng)典抗原遞送細胞（antinpresentingcel、APC）限制了膠質(zhì)瘤的免疫治療；同時，膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的免疫控制細胞因子和細胞亞群也抵消了合適的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，這些并不是的障礙。在高級膠質(zhì)瘤中增加BB的滲透性有利于淋巴細胞浸潤。

　　廣泛的臨床前研究證據(jù)表明，腫瘤的免疫控制微環(huán)境可以逆轉(zhuǎn)，以產(chǎn)生合適的抗腫瘤免疫反應(yīng)。IL-2.IL-12.IL-4.IFN-γ.IHF-α.β和腫瘤壞死因子α(Tumornecrosisfactor-α、TNF-α)是免疫調(diào)節(jié)基因治療細胞因子途徑的候選人。另一方面，用表達Fms樣酪氨酸激酶3(Flt3)的ADV載體募集免疫細胞的策略可以將樹突狀細胞(Dendriticel、DC)和其他APC募集到腦腫瘤中。將這種方法與提高膠質(zhì)瘤抗原免疫原性相結(jié)合，是產(chǎn)生合適抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛在策略。

• 文章標題：膠質(zhì)瘤治療基因是什么？
• 更新時間：2022-01-18 17:40:36