溶瘤病毒分為具有復制能力的溶瘤病毒和復制缺陷病毒載體。其特點是病毒特異性感染腫瘤細胞，通過釋放病毒后代誘導腫瘤細胞溶解，刺激免疫反應，吸引更多免疫細胞繼續(xù)殺死殘余癌細胞，保留周圍正常腦組織；早期臨床試驗證實了其順利性。

　　1、單純皰疹病毒1型(herpessimplexvirus-1)

　　由于HSV-1的自然嗜神經(jīng)性，一次報道基因轉(zhuǎn)化的HSV-1是在膠質(zhì)瘤溶瘤病毒的研究中。為了在腫瘤組織中保持合適的溶瘤活性，較小化正常組織中的溶瘤活性，研究了許多遺傳修飾或缺失。例如，ICP6(由μl39基因編碼)是非分裂細胞中DNA合成所需的病毒核糖核苷酸還原酶(ribonucleotiductase、RNR)的大亞基，雖然不需要病毒復制活性分裂腫瘤細胞；然而，μl39的缺乏誘導HSV-1在活性分裂細胞中高水平復制。

　　另一方面，HSV-1攜帶的34.5基因編碼的蛋白質(zhì)是DSRNA依賴性蛋白激酶R(proteinkinaser、PKR)的負調(diào)節(jié)因子，通過恢復真核起始因子2(eukaryotininiationfactor-2、eif-2)(蛋白質(zhì)合成中的重要因素)的活性，使病毒在正常細胞中復制。

　　由于膠質(zhì)瘤細胞中成型活性表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactoreceptor、egfr)，γ34.5缺失的HSV-1可以克服功能缺陷并復制，但不會在正常細胞中復制。除了這些具體的遺傳修飾外，還包括一系列其他改進，如ICP47的額外缺失逆轉(zhuǎn)了主要組織相容性復合物(majorhistocompilitycomplexes、MHC)的抗原負載活性控制，導致溶瘤性HSV-1誘發(fā)腫瘤特異性的免疫反應。

　　2、腺病毒

　　較常見的腺病毒載體來自人類腺病毒5型(humanadenovirus5、had5)。已知該病毒的纖維旋鈕通過識別細胞表面的柯薩奇病毒和腺病毒受體來確定靶細胞。然而，由于膠質(zhì)瘤細胞表面缺乏上述受體，對had5感染有抵抗力，這限制了had5病毒載體的臨床應用。

　　溶瘤腺病毒Delta-24-RGD是一種基于腺病毒5型的溶瘤腺病毒；由于E1A區(qū)域缺乏24bp堿基，可以在RB基因突變的腫瘤細胞中復制。RGD(argine-glycine-asparticacid、RGD)可以用研究使用病毒的Fiber部分進行修飾。修飾后的病毒可以與細胞表面的整合素(intergrin)αvβ3和αvβ5結(jié)合，使病毒進入細胞，提高病毒的感染力。

　　在一期臨床試驗中，這種改造后的腺病毒(Delta-24-RGD)直接注射到25例手術(shù)和其他治療后膠質(zhì)母細胞瘤復發(fā)患者的腫瘤中，顯示20%的患者存活了3年或更長時間。這是溶瘤病毒誘導直接溶瘤效應和抗腫瘤免疫反應的一份臨床研究報告。

　　3、呼腸孤病毒

　　呼腸孤病毒是一種無包膜的DSRNA病毒，可以在不引起任何嚴重并發(fā)癥的情況下，結(jié)合大量表達的唾液酸受體和粘附分子(adhesionmolecule、AM)合適感染大多數(shù)人類細胞。呼腸孤病毒雖然沒有細胞選擇性，但由于絲裂原激化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogenactivatedproteinkinase/extracelululatedkinase、mapk/erk)的信號通路通常在腫瘤中高度激活和控制PKR功能，因此可以在包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的腫瘤細胞中選擇性復制。其有限的腫瘤細胞復制能力使呼腸孤病毒成為溶瘤病毒治療中一種有前途的高效溶瘤病毒。此外，較近的研究表明，呼腸孤病毒療法與常規(guī)分級放療相結(jié)合，F(xiàn)ractiontioterterapy顯示協(xié)同作用。

　　4、麻疹病毒(measlesvirus，MV)

　　麻疹病毒是一種具有包膜的SSRNA病毒。眾所周知，MV會引起麻疹和腦炎。MV的兩種主要蛋白質(zhì)在腦膠質(zhì)瘤治療中具有較高的溶瘤特異性。MV的趨勢是由血凝素（H）糖蛋白與宿主細胞受體（如連接蛋白-4和CD46）的親和力決定的。H糖蛋白與CD46受體具有高親和力，在膠質(zhì)瘤等腫瘤細胞中大量表達；F蛋白介導細胞與細胞的融合，誘導細胞凋亡。

　　由于其致病性，高度減毒的麻疹病毒株Edmonston菌株(MV-Edm)在膠質(zhì)瘤中表現(xiàn)出潛在的治療效果，由癌胚抗原(carcinoembryonicantigen、CEA)表達。此外，轉(zhuǎn)基因MV已經(jīng)開發(fā)出來，以重新靶向HGG表面腫瘤的特異性抗原(tumorspecificantigen、TSA)；如EGFR變異體IIIL-13受體2(IL-13R2)或高親和力IL-13組合。

　　5、脊髓灰質(zhì)炎病毒(poliovirus，PV)

　　脊髓灰質(zhì)炎病毒是一種具有包膜的SSRNA病毒，是一種引起脊髓灰質(zhì)炎的高度特異性人類病原體。由于其對CD155(也稱為脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(poliovirusreceptor、PVR)或nectin樣分子-5(necl-5)的親和力引起的嗜神經(jīng)性，已被用于治療HGG。此外，在基因轉(zhuǎn)化的翻譯水平上，PV基因組中的內(nèi)核糖體進入位點(IRES)序列被人類鼻病毒2型(humanrhinovirus2、HRV2)所取代，增強了腫瘤特異性，降低了PV的致病性。

　　研究表明，嵌入式聚氯乙烯被嚴格復制，并在膠質(zhì)瘤細胞中溶解腫瘤。通過刪除編碼外殼蛋白的基因，病毒只經(jīng)歷一個裂解循環(huán)。這種非致病性病毒復制在體內(nèi)外的膠質(zhì)瘤細胞中顯示了溶解腫瘤的活性。

　　6、其他病毒

　　新城疫病毒(newcastlediseasevirus，NDV)是一種已被證實在大多數(shù)家禽中具有高致病性的SSRNA病毒，但通常只會引起輕度喉炎和結(jié)膜炎。雖然研究證明了NDV的特異性溶瘤作用，但其相應的機制尚不清楚。痤瘡病毒(vaciniavirus，VV)是一種大型雙鏈DNA病毒，包膜，已被證明作為天花疫苗減毒VV是順利的。雖然VV主要用于基因治療和免疫治療，但許多研究表明它具有良好的腫瘤選擇性溶瘤活性，并在一期臨床試驗中證明了它的順利性。

• 文章標題：治療膠質(zhì)瘤溶瘤病毒的常見病毒
• 更新時間：2022-01-18 17:43:49