35歲女士，2020年2月在A醫(yī)院確診為左頂凸面占位腦膜瘤，大小約3cm，6月實行全切切除。病理分析為who1-2級，Ki67為15%，建議咨詢放療專家。

　　她隨后咨詢B醫(yī)院放療科。B醫(yī)院認為ki67有15%較高需要放療，但建議根據(jù)A醫(yī)院切片重新到鏡下做病理分析后再決定。結果腫瘤醫(yī)院結論為1級， Ki67為5%。

　　由于感覺兩個醫(yī)院分歧較大，隨后請C醫(yī)院、D醫(yī)院、E醫(yī)院的病理專家再做了分析。C醫(yī)院同A醫(yī)院，認為分級為1-2級，ki67為10%，建議按照二級治療，而D醫(yī)院同認為分級為1級。

　　為什么同樣的腫瘤不同地方病理分析結果這么大差異？患者到底要不要放療？應該按照何種分級治療呢？

　　解析一：關于腦膜瘤

　　腦膜瘤是起源于腦膜成分的腫瘤，其內主要含有蛛網(wǎng)膜細胞或蛛網(wǎng)膜細胞分化的細胞。纖維型腦膜瘤是腦膜瘤常見的病理亞型，屬于較少出現(xiàn)復發(fā)和侵襲的腦膜瘤2007年WHO根據(jù)腦膜瘤復發(fā)傾向和侵襲性對其進行分級和分型，分為3級15種病理亞型。

　　WHO I級為良性腦膜瘤(Benign meningioma，BM)，包括腦膜上皮型、纖維型、血管瘤型、砂粒體型、過渡型、微囊型、淋巴細胞豐富型、分泌型及化生型

　　WHO II級性質介于良惡性之間，包括非典型性、透明細胞型及脊索樣型；約占腦膜瘤的4.7%～7.2%，其性質介于良、惡性腦膜瘤之間，同I級腦膜瘤相比有較高的侵襲性及復發(fā)率，以非典型性腦膜瘤(Atypical meningioma，AM)為主。

　　WHO III級為惡性腦膜瘤(Malignant meningioma，MM)，包括間變型、橫紋肌樣型及乳頭樣型。少見，約占腦膜瘤的1%～3%，具有很高的侵襲性及復發(fā)率。間變型腦膜瘤(Anaplastic meningioma)可由I、II級腦膜瘤演變而來，也可一開始即為惡性生長方式。

　　淋巴細胞豐富型腦膜瘤LPRM (Lymphoplasmacyte-rich meningioma)

　　富于淋巴細胞漿細胞型腦膜瘤于1971年一次被英國學者BaneIjee和Blackwood報道，其發(fā)病率為約為1.7%，此型腫瘤內可見以淋巴細胞為主的慢性炎細胞浸潤，可伴有生發(fā)中心結構，此類腫瘤也可見脊索樣的組織學表現(xiàn)，但多出現(xiàn)于兒童和青少年。富于淋巴漿細胞型腦膜瘤多不具 備良性腦膜瘤典型影像特征，如腦膜尾征、腦外腫瘤 鑲嵌征、寬基底實性腫塊等，常易誤診為炎性肉芽腫、淋巴瘤、靜脈性梗死及其他惡性腫瘤等疾病

　　影像特點

　　典型MRI表現(xiàn)為等或稍長T，信號、等或長R信 號，形態(tài)不規(guī)則，瘤周水腫明顯，增強后明顯均勻強化，周圍 腦組織受壓。有文獻報道，兒童腦膜瘤的特征性MRI表現(xiàn) 為缺乏“腦膜尾征”。本例中腫瘤邊界清楚，周圍可見“腦 膜尾征”，DWI無擴散受限，表現(xiàn)為等信號，提示為良性腫瘤。腫瘤的不規(guī)則形態(tài)及明顯的瘤周水腫有助于其與星形 細胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤及髓母細胞瘤相鑒別。

　　解析二: Ki67指數(shù)意義

　　在腫瘤病理報告中，經(jīng)常會看到ki67陽性細胞的比例。臨床醫(yī)生知道這是判斷腫瘤惡性程度的，但往往并不明白其中的緣由。腫瘤的較大特點是生長失控。很多人誤認為腫瘤的生長失控是細胞分裂加快、細胞周期縮短的結果。但實際上腫瘤細胞的分裂減慢，細胞周期甚至比正常的細胞周期長，只是處于增殖期的細胞數(shù)量增多了，腫瘤才生長迅速，超越了周圍的組織。

　　在正常組織中，絕大部分細胞處于非增殖狀態(tài)，細胞學上稱為G0期。要構建良好的組織結構并執(zhí)行特定的功能，需依靠這些增殖周期外的G0期細胞。打個比喻，G0期的細胞就像工蜂、工蟻一樣。那些增殖的細胞就像蜂后、蟻后一般。當工蜂、工蟻的比例減少時，勞動效率必然會下降，導致組織結構不良。而處于增殖狀態(tài)的細胞是難以執(zhí)行特定功能的，也就是常說的沒有分化。病理醫(yī)生常看到腫瘤的死亡細胞增多。按照新說法，這可能迫使更多的周圍細胞進入增殖周期，G0期細胞的比例減少，從而導致腫瘤組織的結構紊亂，病理學上稱之為分化差。

　　多年以來，病理醫(yī)生常用細胞的有絲分裂像作為判斷腫瘤增殖速度、惡性度的指標。但在實際應用中這一指標的使用受到很大的限制。免疫組織化學解決了這一問題。Ki67單克隆抗體是在位于德國Kiel市的一所大學建立而得名。Ki67免疫組化染色可將大部分G0期以外的細胞標記，因而也被稱為細胞的增殖指數(shù)。Ki67的陽性率越高，說明處于增殖周期的細胞比例越高，腫瘤生長越快；而G0期細胞自然就越少，組織分化越差。

　　有意思的是，Ki67的陽性比例常與細胞死亡的頻度成正比。那么是細胞增殖多導致了死亡多，還是細胞死亡多導致了增殖多呢？如果是前者，應該是細胞死亡越多，則患者預后越好。但事實是，細胞死亡越多，患者的生存期常越短。所以，死亡增多導致增殖增加的推測更為合理。 這樣看來，Ki67是一個預后不好的標記。但話分兩頭說。對腫瘤化療敏感的常是處于細胞增殖周期的細胞，那些G0期的細胞一般對化療沒有什么反應。所以，Ki67比例高的腫瘤往往對化療敏感，化療效果好。     簡單地說，Ki67標記的是處于增殖周期中的細胞。該標記陽性率越高，腫瘤生長越快，組織分化越差，對化療也越敏感。一般來說，預后較差。

　　Ki-67 與瘤周水腫的關系

　　腦膜瘤瘤周水腫是一種常見的繼發(fā)性病理改變，發(fā)生機制目前尚不完全明確，可能與腫瘤的自身因素、內分泌活性以及血 - 腦屏障的損害有關。 本研究發(fā)現(xiàn)瘤周水腫是 Ki-67 高表達的獨自危險因素。 Ki-67 越大，腫瘤增 殖活性越強， 耗氧量增加， 刺激細胞分泌血管內皮 生長因子 （ VEGF ），促進腫瘤血管生成，但新生血管缺乏基底膜，血管壁通透性高，導致血漿外滲，加重瘤周水腫。并且腫瘤增殖活性高，生長速度過快，可在短時間內壓迫血管，使血管超出自身代償能力。 因此，術前評估瘤周水腫程度，可在程度上反映腫瘤的惡性程度。

　　Ki-67 與腫瘤大小的關系

　　腫瘤大小除與腫 瘤惡性程度、增殖潛能有關外，還與病程有關。有研究顯示病人的中位病程時間為 2 個月 （病程時間按體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤或出現(xiàn)癥狀就診開始計算），當腫瘤位于非功能區(qū)且未引起明顯顱內高壓癥狀時，病人往往未曾察覺，這就導致無法準確獲取病程時間。但 Ki-67 指數(shù)高的腫瘤，往往生長速度更快，可在短時間內 壓迫周圍腦組織，引起顱內高壓，導致癥狀出現(xiàn)，病程可短于 Ki-67 指數(shù)低者。研究指出：腫瘤級別越高，較大徑越大，體積越大。

　　Ki-67 與 NLR 的 關 系

　　中 性 粒 細 胞 具 有 趨 化、吞噬和殺菌作用， 活化時既能釋放出細胞因子 如腺素 E2 （ PGE2 ）、環(huán)氧化酶 -2 （ COX-2 ） 影 響炎癥細胞的募集和活化， 也能產(chǎn)生大量氧自由 基， 造成氧化損傷、DNA 突變及微環(huán)境改變， 促進腫 瘤細胞的生長分化[13] 。中性粒細胞還可釋放彈性蛋 白酶、白細胞介素 -1 （ IL-1 ）、白細胞介素 -6 （ IL-6 ），控制腫瘤壞死因子 -α （ TNF-α ） 的生成，分泌 VEGF ，促進腫瘤血管的生成及腫瘤細胞的轉移 。淋巴細胞可特異性地識別腫瘤細胞并釋放細胞因子，介導 細胞毒性反應，控制腫瘤細胞的增殖和轉移，同時也可控制腫瘤細胞的生長，促進其凋亡。但有研究顯示：腫瘤細胞可通過程序性死亡因子配體誘導 CD8 陽性的 T 細胞凋亡， 從而控制腫瘤浸潤的淋巴 細胞。 因此， 外周血 NLR 升高往往會提示有中性粒 細胞相對升高或淋巴細胞相對減低，或兩者同時存在，其主要作用是綜合反映促腫瘤炎癥反應和抗腫瘤免疫反應的平衡狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn) NLR 越高的病人，Ki-67 指數(shù)越大， 提示機體處于失衡狀態(tài)，以促腫瘤生長為主，往往提示臨床預后差。

　　Ki67預后腫瘤復發(fā)及預后腫瘤復發(fā)的時間

　　人們普遍認為Ki-67 PI與復發(fā)相關，但該認識并非基于長期隨訪的基于人群的連續(xù)數(shù)據(jù)。 實際上，先前的文獻報導是存在有相互矛盾的，目前也有小部分學者對此是質疑態(tài)度的。今年一篇發(fā)表于神經(jīng)外科頂刊Neurosurgery的文章研究報導了，Ki-67 是復發(fā)的合適評估因子，長期隨訪表明，Ki-67 是何時可能復發(fā)而不是腦膜瘤是否復發(fā)的標志。 長期隨訪策略需要考慮切除范圍和腫瘤增長率，而Ki-67 能夠很好地反映增長率，研究結果不支持將高Ki-67 指數(shù)定義為復發(fā)風險組。

　　解析三：腦膜瘤到底放療與否？

　　腦膜瘤的治療一般以手術切除為主, 根據(jù)較新的腦膜瘤治療指南，WHO1/2級腦膜瘤全切術后不予放療，術后有殘留予以放療輔助。WHO3級不論手術切除程度建議予以放療。同時若有Ki67指數(shù)高，部分醫(yī)師也會結合患者情況建議術后放療。外科手術切除是腦膜瘤的優(yōu)選治療方式，其治療效果是伽瑪?shù)端鶡o法具備的。但對于因為以下情況而無法手術的患者而言，可以采用伽瑪?shù)哆M行治療。

　　 6、患有心肺腎、血液系統(tǒng)疾病或糖尿病等，有手術禁忌或不能耐受手術的患者。

　　 需要特別指出的是，腦膜瘤患者應在專家的指導下選擇是否采取伽瑪?shù)吨委?；特別是因腫瘤形成占位效應，出現(xiàn)明顯功能缺失者，應立刻考慮手術。切勿因畏懼手術而喪失根治疾病的機會。

　　多發(fā)性腦膜瘤應考慮分期治療

　　 多發(fā)性腦膜瘤患者，難以通過一次性照射而達到治療效果。如病灶恰好分布于腦干兩側，如果同時治療，腦干位于一次性治療計劃中的高劑量區(qū)，危險較大；再如患者腦內不同病理性質的多發(fā)腫瘤，由于病灶各自所需的治療劑量相差懸殊，也應分期進行伽瑪?shù)吨委煛?/p>

　　咖瑪?shù)吨委煶Ｒ姴l(fā)癥

　　腦水腫

　　膜瘤伽瑪?shù)吨委熀蟪Ｒ姷牟l(fā)癥是腦水腫，多數(shù)發(fā)生在治療后1-6個月，體大的腦膜瘤水腫可以長達8-12個月。

　　與瘤周水腫相關的因素包括：治療前瘤周水腫情況、治療邊緣劑量、腫瘤體積、部位等。其原因可能是認為幕上腦膜瘤鄰近皮層靜脈，缺乏側枝循環(huán)。當伽瑪?shù)吨委熡绊懮铎o脈的引流時，將造成或加劇瘤周水腫。

　　顱神經(jīng)損傷

　　由于腫瘤長期侵蝕或壓迫顱神經(jīng)，會降低神經(jīng)組織對放射線的耐受性，因此顱神經(jīng)受損也是伽瑪?shù)吨委熌X膜瘤常見的并發(fā)癥，主要包括視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、三叉神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)及聽神經(jīng)。為防止神經(jīng)受損，制定治療計劃時應綜合進行考慮，對不同部位的腦膜瘤放療進行劑量控制。

　　放療副反應

　　伽瑪?shù)吨委熀?4~48小時內，是鞍區(qū)、巖斜或橋小腦角腫瘤患者可出現(xiàn)短暫的頭痛、惡心或嘔吐。出現(xiàn)癥狀的原因與四腦室底部嘔吐中樞受射線刺激引起的急性反應，使用鎮(zhèn)吐、激素等對癥治療即可緩解。治療前存在頭痛、癲癇等癥狀者，仍需對癥抗癲癇治療。

　　總結：WHO病理結果本身也受病理醫(yī)師、檢測方法的影響，甚至術者所取標本組織的差異也會決定病理結果的不一致，臨床中這樣的情形偶爾可見。在該病例中，凸面腦膜瘤靠近運動功能區(qū)，手術全切，WHO分級及Ki67指數(shù)不同醫(yī)院結果不一樣，患者病理提示I級或I-II級，Ki67指數(shù)5%-15%，放療或不放療都有潛在“收益和風險”。根據(jù)在德的經(jīng)驗和治療指南，結合病人年齡、靠近功能區(qū)、影像特點、手術全切、病理結果及術后無明顯功能障礙，建議密切觀察MR及隨訪，可暫不放療，如果腫瘤復發(fā)，病情允許，建議再次手術治療。病人遇到這樣的情況時，多咨詢是對的，建議能較終明確病理結果，若情況允許可以再取標本組織重做病理切片。同時也是建議選擇較了解患者病情的好的主管醫(yī)師就診，根據(jù)病人情況綜合決定治療方案，不同神經(jīng)外科醫(yī)師、放療科決策者的經(jīng)驗和認識不同、病患的需求不同，都會造成治療建議的差異，況且很多治療方案都是有潛在的益處和風險，病人個體也具有很大差異，對于很多尚有爭議的領域，醫(yī)學上也沒有“統(tǒng)一、正確”的方案，很多時候醫(yī)者也只能給出醫(yī)學角度的建議。

　　5.富于淋巴細胞漿細胞型腦膜瘤臨床研究進展.中華醫(yī)學雜志. 2013

• 文章標題：5家醫(yī)院病理Ki67結果不同，腦膜瘤術后放療意見不同，何解？
• 更新時間：2020-08-20 16:27:02