不同研究中腦干CＭ出血率的差異較大。在一項(xiàng)前瞻性研究中，顱內(nèi)CＭ的平均年出血率約為2.4％。ＧｒｏSS等認(rèn)為腦干CＭ的年出血率為2.33％～4.１％。Cａｎｔｕ等的報(bào)道中，顱內(nèi)CＭ的年出血率為2.33％。而Ａｂｌａ等和Cｈｅｎ等的研究中提出，腦干CＭ的年出血率為4.6％和4.７％。出血率的差異可能與入組標(biāo)準(zhǔn)、出血人群的聚集、出血定義的差異以及回憶偏倚等相關(guān)；另外，研究樣本量小、隨訪時(shí)間短也可能會(huì)造成偏倚，影響CＭ出血率的準(zhǔn)確性。在多項(xiàng)前瞻性研究中，招募了未經(jīng)治療的無(wú)癥狀CＭ患者進(jìn)行保守觀察，這些研究本身就存在著選擇偏倚，排除了需要治療且不能忍受后續(xù)觀察的患者。

 

　　此外，并非全部研究都明確定義了出血和再出血。多項(xiàng)報(bào)道認(rèn)為，出血發(fā)作是指患者在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中存在明確的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，并在ＭＲI影像中顯示出CＭ出血或血栓形成。但Sｔａｒｋｅ認(rèn)為，以臨床癥狀伴隨ＭＲI出血表現(xiàn)來(lái)定義出血，會(huì)導(dǎo)致出血率比真實(shí)情況偏低。另外，部分學(xué)者僅以影像學(xué)定義出血，而部分學(xué)者的研究中出血的定義較寬泛（如僅癥狀改變）。同時(shí)，正確判斷出血時(shí)間才能提高出血率的準(zhǔn)確性。部分學(xué)者認(rèn)為腦干CＭ是先天性病變，也有學(xué)者認(rèn)為腦干CＭ是后天性病變；若CＭ是先天性疾病，隨著新病灶的出現(xiàn)，患者的出血風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)被低估。但是，許多研究由于無(wú)法確定病變發(fā)生的確切時(shí)間且忽略了CＭ是先天性病變的可能性，從而誤判出血率。例如，ＡｂｏｕｋａIS等在比較放射性治療前后的再出血率時(shí)，以CＭ一次診斷的時(shí)間點(diǎn)為實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間，這可能低估了真實(shí)的出血率。

 

　　在手術(shù)病例系列研究中，患者的年出血率可高達(dá)2.68％～6.8％。但由于外科手術(shù)病例系列研究主要是針對(duì)有癥狀性出血且被咨詢至三級(jí)醫(yī)療中心進(jìn)行手術(shù)治療的患者，而忽略了無(wú)癥狀出血和不能耐受手術(shù)的患者；因此仍可能低估了一般人群中腦干CＭ患者的實(shí)際出血率。一次出血后，CＭ再出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅增加。在幾項(xiàng)臨床研究中，腦干CＭ再出血的年發(fā)生率為32.７％～60％。Ｂａｒｋｅｒ等的研究結(jié)果顯示，再出血的風(fēng)險(xiǎn)在初次出血事件后短期內(nèi)增加，但2～3年后再出血率將由每月

 

　　2.１％降至0.8％，這種現(xiàn)象被稱為“時(shí)間聚集”。Ａｒａｕｚ等的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，采取保守治療的患者每年再出血率為１0％。較近一項(xiàng)針對(duì)44例有癥狀性腦干CＭ患者的回顧性研究提出，一次癥狀性出血后臨床事件的年發(fā)生率為42％，2次癥狀性出血后的臨床事件發(fā)生率為每月8％。

 

　?。ǘ┏鲅奈ｋU(xiǎn)因素

 

　?。?深部CＭ出血風(fēng)險(xiǎn)可能更高：Ｐｏｒｔｅｒ等認(rèn)為深部CＭ（包括腦干病變）每例患者每年的臨床事件發(fā)生率為１0.6％，而表淺病變的每例患者每年的出血率約0％。位于非表淺或深部位置是CＭ出血的重要危險(xiǎn)因素。雖然深部CＭ（包括腦干CＭ）與淺表CＭ在生物學(xué)上有相似之處，但是其臨床過(guò)程往往更具有危險(xiǎn)性。這是因?yàn)樯畈緾Ｍ周圍存在著更為密集的神經(jīng)纖維叢和神經(jīng)核團(tuán)等神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)，少量出血即可出現(xiàn)癥狀，更易被診斷出血，意味著其出血的發(fā)現(xiàn)率更高。但是，部分未嚴(yán)格定義出血概念的研究并未報(bào)道深部與淺表CＭ出血率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

　　2.既往出血史是再出血的危險(xiǎn)因素：研究發(fā)現(xiàn)，出血性表現(xiàn)是再出血的危險(xiǎn)因素。ＦｌｅｍｍIｎｇ等回顧性分析了292例顱內(nèi)CＭ患者的臨床資料，并隨訪患者的臨床轉(zhuǎn)歸及影像學(xué)變化；中位隨訪時(shí)間為７.3年，發(fā)現(xiàn)既往有出血史是再出血的主要危險(xiǎn)因素。20１6年，Ｈｏｒｎｅ等納入１620例腦干CＭ的Ｍｅｔａ分析中，有癥狀和無(wú)癥狀的腦干CＭ患者的5年再出血率分別為30.8％和8.0％。ＭａｔｈIｅSｅｎ等的一項(xiàng)回顧性研究中，34例保守治療的深部CＭ患者中，23例有癥狀的CＭ患者每年出血率為７％，而１１例無(wú)癥狀的CＭ患者的年出血率為2％；此外，無(wú)出血臨床癥狀的患者比有出血臨床癥狀者具有更為良性的病程。

 

　　3.CＭ病灶直徑、年齡及性別對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響：病灶直徑是CＭ出血的風(fēng)險(xiǎn)因素。但不同研究中報(bào)道的病灶直徑的界值存在差異，有學(xué)者認(rèn)為病灶直徑≥１0ｍｍ與出血風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)；另一項(xiàng)研究中報(bào)道病灶直徑≥20ｍｍ是出血的危險(xiǎn)因素；亦有研究報(bào)道病灶直徑＞１8ｍｍ是再出血的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，CＭ的出血風(fēng)險(xiǎn)還與患者的年齡相關(guān)。ＡCCIａｒｒI等發(fā)現(xiàn)，兒童（0～１8歲）患者的出血率比成年患者更高。另有研究報(bào)道年齡＜35歲和年齡＞50歲與出血風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。此外，女性和懷孕也是CＭ出血的危險(xiǎn)因素，可能與雌激素對(duì)CＭ生長(zhǎng)和血流的潛在影響有關(guān)，但是其具體機(jī)制不明。

 

　　4.其他導(dǎo)致CＭ的危險(xiǎn)因素：ＬI等對(duì)33１例腦干CＭ的研究中發(fā)現(xiàn)，１１例患者在飲酒（5例）或劇烈運(yùn)動(dòng)（6例）后１2～24ｈ發(fā)生CＭ出血。導(dǎo)致CＭ出血的其他因素還包括家族病史和ＤＶＡ。有研究發(fā)現(xiàn)，ＤＶＡ是CＭ出血的危險(xiǎn)因素，其可增加CＭ的侵襲性、促進(jìn)CＭ的形成。ＡｏｋI和SｒIｖａｔａｎａｋｕｌ也認(rèn)為ＤＶＡ有可能影響CＭ的形成和臨床進(jìn)程，且ＤＶＡ與術(shù)后再出血相關(guān)。此外，多個(gè)病灶、病灶周圍水腫亦會(huì)增加出血的概率，后者導(dǎo)致CＭ出血的機(jī)制包括靜脈引流受損、增加病變與周圍組織之間的血管連接或病灶侵襲腦干正常組織。Ａｒａｕｚ等的回顧性研究中，應(yīng)用單因素Cｏｘ回歸模型發(fā)現(xiàn)，病灶位于腹側(cè)位置并跨過(guò)腦干中線者再出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。ＤｅｎI(lǐng)ｅｒ等對(duì)１63例家族性CＭ的研究中發(fā)現(xiàn)，CCＭ3基因突變患者比CCＭ１和CCＭ2基因突變患者的出血率更高。

 

　　四、治療方式及預(yù)后

 

　　盡管腦干CＭ少量出血即可導(dǎo)致明顯的神經(jīng)功能癥狀，但大多數(shù)患者在初次出血或再出血后神經(jīng)功能可恢復(fù)至其術(shù)前基線水平，甚至完全恢復(fù)。ＫｅａｒｎS等的外科手術(shù)病例系列研究中，癥狀好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定的腦干CＭ患者分別占5７.9％和25.9％。ＬI等報(bào)道的85例腦干CＭ伴癥狀性出血的患兒中，22例（25.9％）癥狀完全恢復(fù)。一項(xiàng)納入33１例未經(jīng)治療的腦干CＭ患者的研究中，28.７％的患者臨床癥狀完全恢復(fù)，無(wú)癥狀組與有癥狀組的完全恢復(fù)比率存在差異。另一項(xiàng)研究中40％的患者出血后癥狀完全恢復(fù)。針對(duì)腦干CＭ患者癥狀恢復(fù)時(shí)間的研究較少。ＬI等認(rèn)為，CＭ出血癥狀多于末次出血后１8個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù)，而其主要癥狀的恢復(fù)主要發(fā)生在出血后１2個(gè)月內(nèi)，60個(gè)月后癥狀很難進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。陳立華等研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療的CＭ患者術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定率為93.5％（43／46），研究中無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡病例；其結(jié)果與ＧｒｏSS等報(bào)道的術(shù)后好轉(zhuǎn)率為84％相近。黃新春等報(bào)道中，７5％（１8／24）的患者在經(jīng)過(guò)伽瑪?shù)吨委熀蟛≡畈煌潭鹊乜s小，25％的患者無(wú)變化，全部患者未再出血、未見(jiàn)放射性水腫發(fā)生、臨床癥狀獲得不同程度地好轉(zhuǎn)；這與ＡｂｏｕｋａIS等報(bào)道的84％的患者在伽瑪?shù)吨委熀箢A(yù)后好轉(zhuǎn)相似。雖然伽瑪?shù)吨委熆山档驮俪鲅?，使患者獲得較好的預(yù)后，但其放射劑量大，常導(dǎo)致該位置的放射性損傷，從而殘留癥狀、降低了完全恢復(fù)的可能性。

 

　　對(duì)于腦干CＭ患者，應(yīng)結(jié)合患者出血時(shí)的臨床表現(xiàn)、再出血風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及疾病自然史等因素個(gè)體化選擇保守治療、外科手術(shù)、放射治療或藥物治療等措施。盡管手術(shù)可能導(dǎo)致較高的并發(fā)癥發(fā)生率，但手術(shù)可降低再次出血的風(fēng)險(xiǎn)。為盡可能在切除病灶的同時(shí)避免神經(jīng)、血管的損傷，應(yīng)充分掌握腦干解剖結(jié)構(gòu)、手術(shù)要點(diǎn)。鑒于伽瑪?shù)妒中g(shù)或保守治療后2年內(nèi)CＭ再出血的風(fēng)險(xiǎn)均可降低，放射治療的合適性仍存在高度爭(zhēng)議。較近，普萘洛爾、法舒地爾以及其他藥物也被用于顱內(nèi)CＭ的治療中，但其作用機(jī)制仍未明確。由于藥物干預(yù)與放射治療一樣具有爭(zhēng)議，目前僅適用于手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高或存在手術(shù)禁忌證的患者。

 

　　《2017美國(guó)腦海綿狀血管畸形咨詢指南》手術(shù)治療的：

 

　　1.對(duì)于無(wú)癥狀的CCM，不手術(shù)切除，位于功能區(qū)、深部或腦干區(qū)域的CCM以及多發(fā)無(wú)癥狀CCM患者。（classIII，level B）

 

　　2.孤立、無(wú)癥狀和位于非功能區(qū)而且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不高的CCM患者，為杜絕可能發(fā)生的出血，減輕患者心理負(fù)擔(dān)和避免耗時(shí)較長(zhǎng)、需要昂貴檢查費(fèi)用的隨訪，以及促進(jìn)生活質(zhì)量或職業(yè)選擇，或當(dāng)患者可能需要抗凝治療時(shí)，可考慮手術(shù)切除。（class IIb，level C）

 

　　3.引發(fā)癲癇的CCM，在抗癲癇藥物效果不佳時(shí)，可考慮早期手術(shù)切除。（class IIa，level B）

 

　　4.有癥狀而手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較小、評(píng)估可能發(fā)生與保守治療相當(dāng)?shù)男g(shù)后并發(fā)癥或2年內(nèi)死亡的CCM患者，可考慮行手術(shù)切除。（class IIb，level B）

 

　　5.深部CCM若有癥狀或有既往出血史、評(píng)估可能發(fā)生與保守治療相當(dāng)?shù)男g(shù)后并發(fā)癥或5-10年內(nèi)死亡的CCM患者，可考慮行手術(shù)切除。（class IIb，level B）

 

　　6.癥狀型出血復(fù)發(fā)的腦干CCM患者，在評(píng)估可能發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥和早期死亡的、影響生活質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素后，可考慮手術(shù)切除，但此類CCM可導(dǎo)致更為嚴(yán)重的后果。（class IIb，level B）

 

　　7.單次出血而致殘的腦干CCM或脊柱CCM患者，手術(shù)指征較弱。（class IIb，level C）

 

　　8.孤立的CCM、有既往癥狀性出血史的患者，若CCM位于功能區(qū)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮放射治療。（class IIb，level B）

 

　　9.對(duì)無(wú)癥狀的、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不高的CCM患者，以及可能再發(fā)的家族性CCM患者，不放射治療。（class III，level C）

 

　　綜上所述，腦干CＭ的病因尚未完全明確，目前研究發(fā)現(xiàn)其與CCＭ１、CCＭ2及CCＭ3基因的缺失性突變、靜脈血管異常等相關(guān)；不同研究中報(bào)道的出血率存在差異，病灶位置深在、出血史、女性等均為CＭ出血的危險(xiǎn)因素。腦干CＭ治療方式的選擇仍存在諸多局限，其干預(yù)時(shí)機(jī)以及干預(yù)措施并未達(dá)成共識(shí)。如何識(shí)別再出血風(fēng)險(xiǎn)高或術(shù)后可能發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的CＭ尚無(wú)統(tǒng)一、準(zhǔn)確的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。但是，當(dāng)腦干CＭ短期內(nèi)反復(fù)性出血或一次出血體大甚至危及生命時(shí)應(yīng)該采取干預(yù)措施，以挽救患者生命。進(jìn)一步可通過(guò)大型薈萃分析或者較大隊(duì)列的前瞻性、多中心研究明確腦干出血的危險(xiǎn)因素，明確CＭ發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，為選擇較合適的治療方式提供幫助。

 

　　參考資料：ＤＯＩ：１０.３７６０／ｃｍａ.ｊ.ｃｎ１１２０５０.２０２００４２１.００２５２