“我查過很多相關(guān)資料，眾說紛紜，但教科書上寫的是與遺傳無關(guān)，但這個病至今為止原因也還沒搞透啊……患者剛做完手術(shù)，病理結(jié)果為三級，而妻子就發(fā)現(xiàn)自己懷孕了，現(xiàn)在無法抉擇這孩子能不能要呢？是否有這種案例呢？比如直系親屬得了之后，而后代也發(fā)現(xiàn)有此病的?。?rdquo;

　　多數(shù)成人腦腫瘤的誘因尚不明確，雖然膠質(zhì)瘤的發(fā)生和部分基因有關(guān)，但大部分膠質(zhì)瘤不具有遺傳傾向，然而研究發(fā)現(xiàn)有一些少見的遺傳性綜合征或許會增加一個人患腦腫瘤的風險。目前研究顯示，大約1%-5%的腦腫瘤由遺傳綜合征導致，這類遺傳綜合征可使神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風險增加。其中部分腫瘤與神經(jīng)纖維瘤病和幾種其他遺傳性綜合征相關(guān)，這些綜合征包括1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)、2型神經(jīng)纖維瘤病(NF2)、von Hippel-Lindau綜合征、Li-Fraumeni綜合征(LFS)、家族性腺瘤性息肉病(FAP)和基底細胞痣綜合征。

　　1型神經(jīng)纖維瘤病NF1

　　1型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis, NF1)的發(fā)生率為1/3000，與17號染色體上的基因有關(guān)。NF1基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白，該蛋白質(zhì)可通過激活Ras蛋白的GTP水解作用而限制細胞增殖?？沙霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，某些可惡變?yōu)樯窠?jīng)纖維肉瘤。

　　高達5%-10%的NF1患者可出現(xiàn)其他惡性腫瘤，包括其他惡性神經(jīng)鞘膜腫瘤(如惡性神經(jīng)鞘瘤)和星形細胞瘤。星形細胞瘤通常為低級別，常具有毛細胞型組織學表現(xiàn)。這些病變好發(fā)于視神經(jīng)通路、下丘腦和小腦。

　　目前有人提出，NF1中的惡性變性反映了二次打擊假說：即一個等位基因在生殖系中呈組成性失活，而另一個等位基因發(fā)生體細胞失活(二次打擊)。動物模型的結(jié)果與該假說一致，但表明二次打擊可以是p53基因中的突變。

　　2型神經(jīng)纖維瘤病

　　2型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 2, NF2)是一種常染色體顯性疾病，使患者易發(fā)生多種腫瘤性病變。該病由NF2基因突變導致，這種基因是22號染色體上的腫瘤控制基因，可編碼一種叫做merlin或schwannomin的膜細胞骨架蛋白，而這種蛋白會參與肌動蛋白-細胞骨架的組成。其他修飾基因也可能與NF2有關(guān)。

　　具有診斷意義的發(fā)現(xiàn)是雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(聽神經(jīng)瘤)，前庭神經(jīng)鞘瘤可見于90%-95%的NF2患者，通常在30歲前發(fā)生。

　　也可見其他類型的腦腫瘤，其中較常見的是腦膜瘤。大約半數(shù)的NF2患者有腦膜瘤，且常存在多發(fā)性腦膜瘤。腦膜瘤的發(fā)病率隨年齡的增長而增加，終生風險可能高達75。與散發(fā)性腦膜瘤患者相比，NF2患者往往在更小的年齡發(fā)生腦膜瘤，且腦膜瘤更常呈非典型性或間變性。

　　3.Von Hippel-Lindau綜合征

　　von Hippel-Lindau綜合征是一種常染色體顯性疾病，與血管母細胞瘤、胰腺囊腫和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腎腫瘤和嗜鉻細胞瘤有關(guān)。該基因位于染色體3p25，在正常情況下是腫瘤控制基因。

　　4. Li-Fraumeni綜合征

　　Li-Fraumeni綜合征(Li-Fraumeni syndrome, LFS)是常染色體顯性遺傳病，通常與腫瘤蛋白53(tumor protein 53, TP53)基因種系突變相關(guān)。

　　LFS的主要特征是在45歲前發(fā)生肉瘤、乳腺癌、白血病、腎上腺皮質(zhì)癌和腦腫瘤。多種腦腫瘤可見于LFS，較常見的是嬰兒中的脈絡叢腫瘤，兒童中的髓母細胞瘤，以及年輕成人中的星形細胞瘤。需要注意，即使沒有其他癌癥或陽性家族史，很大一部分脈絡叢癌也與TP53種系突變相關(guān)。

　　除LFS標準包含的脈絡叢癌之外，還未明確對腦腫瘤患者進行TP53種系檢測的。一些專家提出，存在其他幾種腦腫瘤時，應考慮進行種系檢測，因為研究結(jié)果表明，在特定組織學和分子亞組中，種系TP53突變的發(fā)生率很高，這獨自于其他腫瘤的個人史和家族史。這些包括：

　　●免疫組化顯示腫瘤存在突變型p53的兒童較低級別脈絡叢腫瘤。

　　●兒童音猬因子型髓母細胞瘤-大規(guī)模測序工作發(fā)現(xiàn)，20%(13/63)的5-16歲兒童音猬因子(sonic hedgehog, SHH)型髓母細胞瘤以及8%(13/170)的全部兒童SHH型髓母細胞瘤存在種系TP53突變[117]。對兒童SHH型髓母細胞瘤應考慮進行基因檢測(表 1)。

　　●伴少見異檸檬酸脫氫酶1(IDH1) R132C突變的星形細胞瘤-在LFS家族中發(fā)現(xiàn)種系TP53突變與少見的異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase type 1, IDH1)突變(R132C)密切相關(guān)[118]，在癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)2例兼有種系TP53突變和IDH1 R132C突變的患者[119]，這表明可以存在此突變的患者進行種系TP53檢測。

　　家族性腺瘤性息肉病

　　家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)是常染色體顯性遺傳病，由5號染色體上的腺瘤性結(jié)腸息肉病基因突變導致。大多數(shù)FAP相關(guān)腦腫瘤為髓母細胞瘤，但也報道過膠質(zhì)瘤。

　　錯配修復缺陷

　　遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)的特征是DNA核苷酸錯配修復相關(guān)的某種酶基因發(fā)生單個種系突變。這些患者易發(fā)生高級別膠質(zhì)瘤和其他實體瘤(表 2)。

　　MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等錯配修復基因的雙等位基因突變可導致組成性錯配修復缺陷(constitutional mismatch repair-deficiency, CMMR-D)綜合征。CMMR-D患者在兒童期晚期可能發(fā)生腦腫瘤(主要是膠質(zhì)母細胞瘤)，并且可能具有NF1樣表型，表現(xiàn)為咖啡牛奶斑和腋下雀斑。

　　CMMR-D相關(guān)的膠質(zhì)母細胞瘤和其他腫瘤比散發(fā)性腫瘤的突變負荷要高，這預示著免疫檢查點控制劑治療可能合適，并且至少有一份病例報告稱，2例CMMR-D相關(guān)的復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患兒使用納武利尤單抗效果良好。

　　基底細胞痣綜合征 - 基底細胞痣綜合征又稱Gorlin綜合征或痣樣基底細胞癌綜合征，這類患者發(fā)生髓母細胞瘤的風險增加。該綜合征由patched 1(PTCH1)基因種系突變導致，該基因是一種腫瘤控制基因。

　　家族性膠質(zhì)瘤

　　上述遺傳性綜合征僅解釋了一部分家族聚集性膠質(zhì)瘤病例,而在沒有任一種已被識別的遺傳綜合征的家族中，關(guān)于導致其對膠質(zhì)瘤明顯易感的潛在遺傳學因素我們?nèi)灾跎佟９餐沫h(huán)境暴露也可能導致了某些家族的風險。

　　一項瑞典的人群研究納入了在8年間確診的297例星形細胞瘤患者的2141例一級親屬，發(fā)現(xiàn)5%存在膠質(zhì)瘤的家族性聚集,分離分析納入了14個家族，每個家族有至少2例受累一級親屬，結(jié)果顯示65%(9個家族)存在常染色體隱性遺傳模式，而僅21%(3個家族)疑似為常染色體顯性遺傳模式。

　　一項多國研究納入了376個家族(每個家族至少有2例確診的膠質(zhì)瘤患者)，多數(shù)家族(83%)有2例膠質(zhì)瘤患者，其中57%為一級親屬，32%為二級親屬。家族性病例的年齡、性別和級別分布類似于文獻中的散發(fā)性病例。大量家族中有連續(xù)兩代的2例膠質(zhì)瘤病例，提示這是一種外顯率很低的常染色體顯性遺傳模式，但確切的遺傳模式尚不確定。

　　大范圍的基因測序工作可能會在某些這些家族中識別出病因性的生殖系突變。例如，一項研究對55個膠質(zhì)瘤家族中的90例患者進行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)3個主要為少突膠質(zhì)細胞瘤的家族存在改變蛋白質(zhì)的端粒保護1(POT1)基因變異。POT1編碼shelterin復合體的一種成分，該復合體參與端粒維持并可對DNA損傷做出反應。兩個較大的家族中證實了存在不完全外顯，大約一半已知攜帶突變基因的個體發(fā)生了膠質(zhì)瘤。這些家族中的其他癌癥包括肺癌(n=3)、白血病(1例)、結(jié)腸癌(1例)和腎癌(1例)。家族性黑素瘤中也報道過少見的POT1功能喪失性突變。

　　遺傳易感性

　　數(shù)項全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)評估了腦腫瘤風險，并識別出了與膠質(zhì)瘤相關(guān)的遺傳多態(tài)性，包括TERT、CCDC26、CDKN2A/CDKN2B、RTEL1、PHLDB1和EGFR。一篇大型meta分析識別出了13個新的膠質(zhì)瘤易感位點，雖然某些易感位點是全部膠質(zhì)瘤亞型所共有(如，TP53)，但另一些位點則僅見于膠質(zhì)母細胞瘤(如，EGFR)或非膠質(zhì)母細胞瘤(如，PHLDB1)膠質(zhì)瘤。已識別出的腦膜瘤易感位點有2個，即10q12.31和11p15.5。

　　采用候選基因方法也識別出了值得關(guān)注的遺傳多態(tài)性。例如，涉及致癌物代謝、DNA修復、炎癥/變態(tài)反應和其他免疫應答的基因變異可能會增加腦腫瘤風險?？傮w而言，雖然這些基因變異還不具備足夠強的關(guān)聯(lián)性來篩查高危人群，但這為認識致癌途徑開辟了新思路。

• 文章標題：腦膠質(zhì)瘤會遺傳嗎？哪些綜合征容易遺傳后代？
• 更新時間：2022-12-23 17:01:09