溶瘤病毒療法面臨著一系列與惡性膠質(zhì)瘤相關(guān)的獨(dú)特挑戰(zhàn)，這是由于幾個(gè)障礙，包括血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的血腦屏障、腫瘤保護(hù)性免疫環(huán)境以及腫瘤細(xì)胞分子屬性的高度可變性，這將在本文后面詳細(xì)討論。大多數(shù)在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)的OVs，如果不是全部的話，都是局部給藥，以在腫瘤中實(shí)現(xiàn)合適的病毒載量。目前，皰疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、細(xì)小病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒、復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和新城疫病毒(NDV)正在惡性膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行不同臨床階段的順利性和合適性測(cè)試。盡管大多數(shù)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中測(cè)試的OV候選人已經(jīng)被基因改造以提高他們的順利性，但仍有少數(shù)人被設(shè)計(jì)成表達(dá)治療性免疫刺激蛋白。設(shè)計(jì)成表達(dá)免疫刺激蛋白的OVs不僅能損害免疫控制TME，還能在腫瘤部位募集、激活和促進(jìn)促炎免疫細(xì)胞。工程OVs在腫瘤部位遞送治療蛋白質(zhì)的合適載荷已經(jīng)成為一種公認(rèn)的策略，以優(yōu)化治療效果，同時(shí)較小化這些治療蛋白質(zhì)提供的全身毒性。

惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒治療

　　溶瘤皰疹病毒

　　條件復(fù)制型單純皰疹病毒1型衍生物G207在γ一34.5和ICP6/UL39防止病毒殺死正常腦細(xì)胞的基因。在I/II期(NCT00028158)和Ib期腫瘤切除后，立體定向接種復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的增強(qiáng)/活躍生長(zhǎng)部位并隨后接種到腫瘤床腔中，證明了該病毒的順利性研究。未報(bào)告與病毒相關(guān)的毒性或不良事件。二階段研究的結(jié)果尚未公布。阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校在多個(gè)一階段研究中測(cè)試了G207的順利性，無(wú)論是作為單一療法還是與放射療法結(jié)合治療成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤。即使使用3 × 10的高劑量9斑塊形成單位(pfu)，無(wú)病毒相關(guān)毒性報(bào)告。另一項(xiàng)一階段研究是測(cè)試G207本身或與放射聯(lián)合治療小兒腦腫瘤(包括惡性膠質(zhì)瘤)的順利性(NCT02457845)。此外，G207的一項(xiàng)二期試驗(yàn)正在測(cè)試病毒單獨(dú)使用或病毒與單一低劑量輻射聯(lián)合使用對(duì)復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性高級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童患者的療效(NCT04482933)。

　　G47Δ是一種三重突變的三代溶瘤HSV-1病毒，通過(guò)在二代HSV-1病毒基因組中引入一個(gè)額外的基因突變而產(chǎn)生，G207。這種病毒正在研究幾種瘤種，包括惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。G47Δ被日本MHLW指定為治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的突破性藥物，允許日本(PMDA)藥品和醫(yī)療器械管理局在2016年早些時(shí)候?qū)ζ溥M(jìn)行優(yōu)先審查以加快批準(zhǔn)。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)I-IIa期研究測(cè)試了進(jìn)行性GBM患者的G47Δ順利性，結(jié)果顯示患者對(duì)病毒治療耐受性良好且無(wú)毒性(UMIN000002661，日本)。

　　一項(xiàng)II期研究使用1 × 10的劑量測(cè)試了G47Δ對(duì)惡性膠質(zhì)瘤患者的療效，包括GBM (UMIN000015995，日本)9pfu，在兩周內(nèi)和此后每四周在不同坐標(biāo)處立體定向注射到腫瘤中兩次，較多六次。治療耐受性良好，根據(jù)對(duì)歷史數(shù)據(jù)的薈萃分析，本研究結(jié)果的中期分析顯示，13名患者的1年生存率為92.3%，明顯高于對(duì)照組的15%。G47Δ在該II期研究中的高效性導(dǎo)致試驗(yàn)提前終止，因?yàn)樵撗芯康淖C據(jù)足以提交新藥申請(qǐng)。根據(jù)一項(xiàng)II期研究的結(jié)果，一項(xiàng)治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的G47Δ新藥申請(qǐng)較近已提交到日本MHLW。這是全部國(guó)家中一個(gè)達(dá)到治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤階段的OV，也很可能是一個(gè)被批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療的OV。

　　rQNestin34.5v.2病毒是一種溶瘤型HSV-1病毒，通過(guò)控制神經(jīng)毒性蛋白表達(dá)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤選擇性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子來(lái)減毒ICP34.5基因，允許病毒在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制。這種病毒目前正在惡性膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估顱內(nèi)給藥時(shí)的順利性(NCT03152318)。M032是一種條件復(fù)制型HSV-1，被設(shè)計(jì)成表達(dá)白細(xì)胞介素-12，以增強(qiáng)針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。目前正在進(jìn)行一階段試驗(yàn)(NCT02062827)。C134病毒是一種嵌合的HSV-1變體γ一34.5基因并表達(dá)人巨細(xì)胞病毒IRS1吉恩。C134病毒是一種具有復(fù)制能力的病毒，可以感染和殺死腫瘤細(xì)胞，并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)IRS1有助于避免PKR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)關(guān)閉的轉(zhuǎn)基因。一項(xiàng)一階段的研究正在測(cè)試C134在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的順利性，包括病毒將進(jìn)入腫瘤的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(NCT03657576)。另一種溶瘤HSV-1病毒，HSV-1716，在兩個(gè)一期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，該病毒通過(guò)顱內(nèi)輸送。兩項(xiàng)試驗(yàn)都沒(méi)有顯示劑量高達(dá)1 × 10的病毒相關(guān)毒性5pfu和好轉(zhuǎn)的總生存率。然而，一項(xiàng)針對(duì)年輕難治性或復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的較新的ⅰ期單純皰疹病毒1716研究因未知原因而終止(NCT02031965)。

　　溶瘤腺病毒

　　溶瘤腺病毒DNX-2401是通過(guò)從E1A基因，并對(duì)其進(jìn)行修飾以在5型腺病毒的纖維旋鈕受體中表達(dá)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽。這E1A與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)蛋白結(jié)合，并缺失的Rb結(jié)合區(qū)E1A基因有望允許DNX-2401在被損害的癌細(xì)胞中選擇性復(fù)制銣基因表達(dá)，而RGD肽基序通過(guò)整合素促進(jìn)病毒進(jìn)入。一項(xiàng)一期研究測(cè)試了注射入復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤和周圍腦組織時(shí)的順利性和較大耐受劑量。本研究中較高劑量為3 × 10，未觀察到劑量限制毒性10病毒顆粒(vps)和治療增加了腫瘤的細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)，提高了長(zhǎng)期生存率。另一項(xiàng)一期研究測(cè)試了注射3 × 10后DNX-2401的耐受性10惡性膠質(zhì)瘤患者的vps與TMZ一起進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，但尚未公布結(jié)果(NCT01956734)。DNX-2401和干擾素-γ的組合也已經(jīng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的一期研究中進(jìn)行了研究，其中病毒被直接注射到腫瘤中。這項(xiàng)研究的結(jié)果尚未發(fā)表(NCT02197169)。裝載DNX-2401的同種異體骨髓來(lái)源的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)注射時(shí)的MTD和毒性將在即將到來(lái)的一期試驗(yàn)中進(jìn)行研究。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢和遞送DNX-2401的能力將在復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行測(cè)試(NCT03896568)。DNX-2401還在與pembrolizumab聯(lián)合進(jìn)行療效測(cè)試，后者是一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的II期研究中的ICI8至5 × 1010將在瘤內(nèi)給藥，然后每3周靜脈注射一次pembrolizumab，持續(xù)2年或直至疾病進(jìn)展(NCT02798406)。

　　溶瘤腺病毒DNX-2440是DNX-2401的工程版本，表達(dá)OX40配體(OX40L)用于刺激腫瘤中的T細(xì)胞反應(yīng)。這種病毒正在復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行一期研究測(cè)試，該病毒將被立體定向輸送(NCT03714334)。溶瘤腺病毒5型，CRAd-Survivin-pk7，是通過(guò)摻入Survivin啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生的E1A用于增強(qiáng)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中病毒趨向性的含多聚賴氨酸(pk7)的纖維蛋白的基因表達(dá)和修飾。神經(jīng)干細(xì)胞負(fù)載的CRAd-survivin-pk7的MTD將在新診斷的惡性膠質(zhì)瘤患者的一期研究中確定?；颊邔⒔邮芰Ⅲw定向的NSC-CRAd-survivin-pk7聯(lián)合放化療(NCT03072134)。

　　一個(gè)E1B減毒腺病毒ONYX-015也在一項(xiàng)一期研究中對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了測(cè)試，劑量高達(dá)1 × 10時(shí)未顯示出嚴(yán)重的病毒相關(guān)不良反應(yīng)10pfu。在這項(xiàng)研究的24名患者中，每個(gè)人都顯示出疾病的無(wú)進(jìn)展和消退。兩名患者在注射病毒3個(gè)月后接受了二次切除，顯示該區(qū)域有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　溶瘤痘苗病毒

　　溶瘤痘苗病毒TG6002是一種減毒病毒，被工程化以表達(dá)酵母FCU1基因，該基因編碼胞嘧啶脫氨酶和尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，允許前藥氟胞嘧啶(5-FC)在病毒的靶向位點(diǎn)(如腫瘤)局部轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性5-氟尿嘧啶(5-FU)和5-氟尿嘧啶單磷酸。TG6002與5-FC的組合顯示出腫瘤選擇性病毒復(fù)制、腫瘤中5-FU治療水平的延長(zhǎng)維持以及在多種人異種移植腫瘤模型中的抗腫瘤作用[73].含有5-FC的TG6002目前正在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行測(cè)試(NCT03294486)。研究的一階段將確定TG6002的平均劑量，確定在二階段研究中與5-FC聯(lián)合使用的TG6002的適當(dāng)劑量。在這些研究中，病毒將通過(guò)靜脈注射。

　　溶瘤呼腸孤病毒

　　一項(xiàng)確定惡性膠質(zhì)瘤患者病變內(nèi)給藥時(shí)治療性呼腸孤病毒的MTD、劑量限制毒性(DLT)和抗腫瘤作用的I期研究已經(jīng)完成(NCT00528684)。呼腸孤病毒劑量范圍為1 × 108至1 × 1010感染量50在一階段研究中進(jìn)行了測(cè)試，測(cè)試的較高劑量將用于二階段研究。一階段研究無(wú)法確定未達(dá)到DLT和甲基苯丙胺劑量；然而，在一些患者中有抗腫瘤活性的證據(jù)。這是一份證明復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者瘤內(nèi)輸注呼腸孤病毒的順利性和耐受性的報(bào)告。溶瘤呼腸孤病毒的順利性在另一項(xiàng)I期研究中也得到了證明，在該研究中，未觀察到因局部施用該病毒而導(dǎo)致的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)。隨后的Ib期研究表明，當(dāng)注射靜脈注射呼腸孤病毒時(shí)，該病毒能夠到達(dá)并感染神經(jīng)膠質(zhì)瘤，并增強(qiáng)白細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)。

　　溶瘤細(xì)小病毒

　　兩項(xiàng)研究在臨床試驗(yàn)中檢測(cè)了惡性膠質(zhì)瘤患者的溶瘤細(xì)小病毒。在一項(xiàng)I/II期研究中，一劑細(xì)小病毒H-1在瘤內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，二劑在切除腔周圍腫瘤手術(shù)切除10天后給藥(NCT01301430)。這種治療是順利的，患者耐受性良好。值得注意的是，該病毒還證明了穿過(guò)血腦屏障并感染腫瘤以觸發(fā)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的能力。在另一項(xiàng)I/IIa期研究中，全身給藥的溶瘤細(xì)小病毒能夠感染惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，并增強(qiáng)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中活化的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和TAMs的募集。這些研究證明了細(xì)小病毒在免疫控制性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的能力，即使是全身給藥。

　　溶瘤脊髓灰質(zhì)炎病毒

　　溶瘤脊髓灰質(zhì)炎病毒PVSRIPO是通過(guò)將較初的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)與人類鼻病毒2 (HRV2)的IRES進(jìn)行切換而產(chǎn)生的。PVSRIPO已在包括惡性膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種瘤種中顯示出優(yōu)異的順利性和合適性。在一項(xiàng)I期研究中對(duì)該病毒進(jìn)行了測(cè)試，在該研究中，復(fù)發(fā)的IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者瘤內(nèi)輸注PVSRIPO未顯示出神經(jīng)毒性，與歷史對(duì)照相比，患者在24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)的存活率更高(NCT01491893)。PVSRIPO是與溶瘤HSV-1病毒(HSV-1716)一起的有的兩種溶瘤病毒之一，目前正在一項(xiàng)一期研究中進(jìn)行測(cè)試，以確定12-21歲惡性膠質(zhì)瘤年輕人群的順利性和潛在毒性。在一階段研究中，將使用腦內(nèi)導(dǎo)管(NCT03043391)以單劑量瘤內(nèi)給藥。另一項(xiàng)二期研究是在ⅳ級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者中測(cè)試PVSRIPO的順利性和合適性，其中患者將通過(guò)腫瘤增強(qiáng)部分的對(duì)流增強(qiáng)遞送(ced)在腫瘤內(nèi)施用PVSRIPO(NCT 02986178)。

　　溶瘤麻疹病毒

　　一種表達(dá)癌胚抗原(MV-CEA)的工程麻疹病毒正在復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行研究，該病毒在腫瘤內(nèi)或腫瘤床中遞送。該研究側(cè)重于順利性、毒性和MTD，但也初步評(píng)估了療效(NCT00390299)。在這項(xiàng)研究中，一組患者接受了1 × 10的直接MV-CEA遞增劑量5至2 × 10七感染量50注射到切除的腫瘤腔中。二組患者在劑量增加到1 × 10后接受MV-CEA七感染量50在一組。二組，將一劑MV-CEA直接注射到復(fù)發(fā)腫瘤中，然后在一開(kāi)始注射病毒后5天切除腫瘤，并將二劑病毒給藥到腫瘤腔中。初步結(jié)果顯示，使用高達(dá)2 × 10的顱內(nèi)MV-CEA劑量沒(méi)有DLT七感染量50。

　　溶瘤逆轉(zhuǎn)載體Toca511

　　vocimagene amiretoreppec(Toca 511)是一種γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體，編碼胞嘧啶脫氨酶，在快速分裂的細(xì)胞中將前體藥物5-FC (Toca FC)轉(zhuǎn)化為5-FU，導(dǎo)致化療藥物5-FU的靶向作用。用Toca FC (NCT01470794)給Toca511進(jìn)行的一期研究顯示，在包括IDH-1突變型和野生型膠質(zhì)瘤的亞組中有持久的應(yīng)答率。Toca511和Toca FC的組合也正在另一項(xiàng)I期研究(NCT01156584)中對(duì)復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行研究，但結(jié)果尚未出來(lái)。較近一項(xiàng)關(guān)于Toca511+Toca FC組合(NCT02414165)的III期研究已經(jīng)終止，因?yàn)樵撗芯课茨茏C明高等級(jí)膠質(zhì)瘤患者的生存率有所提高或滿足任何其他療效終點(diǎn)。

　　溶瘤新城疫病毒

　　目前有兩種NDV菌株正在進(jìn)行膠質(zhì)瘤治療的臨床研究。NDV-HUJ是一種減毒株，融合蛋白F1和F2之間的切割位點(diǎn)發(fā)生突變，而MTH-68/H是一種致病株，其F1-F2連接處的氨基酸序列與NDV-HUJ不同。一項(xiàng)一期研究顯示，復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者耐受溶瘤NDV-HUJ靜脈注射，且毒性較小?？偣?1名接受治療的患者中有一名患者獲得了完全緩解。致病性NDV染色，MTH-68/H，使四名高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期延長(zhǎng)至5-9年，高于預(yù)期生存期，提高了生活質(zhì)量。這些患者僅接受MTH-68/H作為非手術(shù)腫瘤治療。

　　以上就是“惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒治療”的全部?jī)?nèi)容。

• 文章標(biāo)題：惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒治療
• 更新時(shí)間：2021-08-24 10:44:36