腫瘤耐藥是指腫瘤細(xì)胞對通常情況下能夠殺死腫瘤細(xì)胞的抗癌藥物不敏感或敏感性降低，表現(xiàn)為只對一種或一類結(jié)構(gòu)相似的藥物耐藥，也可同時對多種生化機制和化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物耐藥，即多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）。耐藥是普遍存在的也被認(rèn)為是化療失敗的較主要的原。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為原發(fā)性耐藥（即一次使用即出現(xiàn)耐藥）和繼發(fā)性耐藥（在化療過程中出現(xiàn)的耐藥）兩種。要想提高化療的療效，減低或者消除這一耐藥現(xiàn)象，揭示耐藥機制重要，目前已成為研究的熱點，也取得了的成果，主要有以下幾種機制。

　　1腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的積聚減少

　　1.1 MDR基因與其產(chǎn)物P-糖蛋白（P glycoprotein，P-gp）是MDR1基因編碼的產(chǎn)物，是一種排出性膜泵，屬于ATP依賴的轉(zhuǎn)運蛋白，可以從瘤細(xì)胞內(nèi)將化療藥物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，胞內(nèi)藥物濃度得到降低，從而降低療效，產(chǎn)生耐藥。Noack等通過對腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞P-gp的干擾發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對長春新堿和阿霉素的敏感性得到提高。

　　研究發(fā)現(xiàn)在腦膠質(zhì)瘤化療過程中，隨著次數(shù)的增加，P-gp的表達有增加的趨勢，提示膠質(zhì)瘤既有原發(fā)性耐藥又可能產(chǎn)生化療誘導(dǎo)或增強腫瘤細(xì)胞的耐藥性雙重因素。同時還發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞和人體血腦屏障中存在耐藥基因MDR1的表達。腦膠質(zhì)瘤皮下模型和顱內(nèi)模型比較分析發(fā)現(xiàn)，均不表達MDR1，而P-gp僅在顱內(nèi)模型的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達，提示血腦屏障中MDR1表達可能是產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象的主要原因。

　　1.2 MDR蛋白（multidrug resistance associated protein，MRP）

　　MRP是非鈉依賴藥物排出泵，屬于ATP相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白超家族。MRP1和MRP3是目前研究較多的兩種。Tivan等發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系均存在MRP1和MRP3的過度表達，且與依托泊苷和長春新堿等耐藥有關(guān)，目前已成為耐藥研究的研究的重要靶點。

　　1.3肺癌耐藥性相關(guān)蛋白（lung resistance related protein，LRP）

　　LRP能獨自于P-gp起作用，在肺癌化療耐藥中起著關(guān)鍵的作用。研究發(fā)現(xiàn)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞及血腦屏障中也有表達，在腫瘤血管中表達更為明顯。過度表達LRP可能與依托泊苷、順鉑等化療藥耐藥有關(guān)，但具體機制不詳。

　　1.4 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白（ATP-binding Cassettesub family C，ABCC）

　　ABCC家族共有9個成員，在人體內(nèi)廣泛分布，參與重要物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。許多化療藥物都是它們的轉(zhuǎn)運底物，過度表達往往與化療的耐藥有關(guān)。ABCC基因的變異可能會導(dǎo)致物質(zhì)轉(zhuǎn)運的變化及化療耐藥程度的改變，目前，被認(rèn)為是研究耐藥的重要靶點之一。

• 文章標(biāo)題：腦膠質(zhì)瘤化療耐藥機制
• 更新時間：2023-03-26 23:16:47