膠質(zhì)瘤是源自神經(jīng)上皮組織的原發(fā)性腦腫瘤。根據(jù)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為和病理表現(xiàn)，國際衛(wèi)生組織將膠質(zhì)瘤分為四個(gè)等級。預(yù)后較差的膠質(zhì)瘤中的三級(間變性膠質(zhì)瘤)。根據(jù)膠質(zhì)瘤與正常神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞譜系的形態(tài)學(xué)相似性，進(jìn)一步細(xì)分了膠質(zhì)瘤，盡管缺乏證據(jù)證明腫瘤是否真的源自這些假定的前體。我們的研究集中于間變性星形細(xì)胞瘤(AA)、間變性少突星形細(xì)胞瘤(AOA)和間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(AOD)。

　　目前用于這些神經(jīng)膠質(zhì)瘤的醫(yī)學(xué)方法依賴于多模式治療，該多模式治療包括較順利的手術(shù)以獲得癥狀緩解并收集病理診斷所需的腦組織，隨后是放射治療和/或化學(xué)治療以誘導(dǎo)局部控制。頻繁復(fù)發(fā)已證明這一策略本身是不夠的，這促使人們制定新的治療方法來好轉(zhuǎn)這些三級膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后。就腦腫瘤而言，每一種策略都需克服血腦屏障，這使得設(shè)計(jì)新療法變得更具挑戰(zhàn)性。一旦三級膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，生存期通常很短。一些病人將在接受化療前接受再次手術(shù)。為此，目前較常用的分子是替莫唑胺(TMZ)，一種也用于新診斷的ⅳ級/多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的烷化劑。PCV(丙卡巴嗪、洛莫司汀、長春新堿)化療或洛莫司汀單藥治療可能是其他選擇。缺乏關(guān)于復(fù)發(fā)三級膠質(zhì)瘤治療方法的循證指南，報(bào)告生存率的研究經(jīng)常涉及低患者數(shù)量。

　　刺激患者的免疫系統(tǒng)以幫助根除腫瘤是一種長期以來一直被設(shè)想的方法。有幾種刺激免疫系統(tǒng)的方法，成熟的自體樹突狀細(xì)胞疫苗就是其中之一。這種治療方式已經(jīng)在臨床前模型中證明了其順利性和益處和成人和兒童的四級膠質(zhì)瘤。免疫療法還成功地應(yīng)用于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之外的其他腫瘤。這種免疫治療的原理在于用自體腫瘤裂解物裝載患者的樹突狀細(xì)胞在試管內(nèi)并將這些裝載的成熟樹突狀細(xì)胞注射到患者體內(nèi)。其目的是激活特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞，使其在腫瘤部位穿過斷裂的血腦屏障，從而激發(fā)局部和特異性抗腫瘤活性。

　　39例復(fù)發(fā)性三級膠質(zhì)瘤免疫治療研究

　　一項(xiàng)關(guān)于39例復(fù)發(fā)的III級膠質(zhì)瘤患者的免疫治療經(jīng)驗(yàn)的研究。復(fù)發(fā)腫瘤切除后，接種自體成熟DC和自體腫瘤裂解液。這種類型的免疫治療已經(jīng)成功地應(yīng)用于IV級膠質(zhì)瘤，但本報(bào)告是一個(gè)專門聚焦于免疫治療相對大系列的復(fù)發(fā)III級膠質(zhì)瘤患者的免疫治療。治療耐受性良好，沒有毒性問題。此外，在41.2、39.6和46.9%的亞組中，兩年的無腫瘤狀態(tài)和總生存率分別代表了AA、AOD和AOA中的7名、5名和3名患者。

　　免疫療法是外科手術(shù)的輔助手段

　　免疫療法不是一個(gè)獨(dú)自的程序，而是腫瘤切除術(shù)的輔助手段。切除有兩個(gè)長期目標(biāo):它為制備裂解物提供腫瘤組織，并在免疫治療前減輕腫瘤負(fù)擔(dān)。后一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)槲覀円呀?jīng)觀察到切除的程度對生存率有預(yù)后影響，這與我們早期用手術(shù)和隨后的[免疫療法治療的一系列ⅳ級復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者相一致。

　　除了切除范圍之外，研究中探索了其他一些與免疫治療相關(guān)的潛在危險(xiǎn)因素。與以前的報(bào)告相比，沒有觀察到任何與年齡相關(guān)的生存益處。此外，盡管在接種疫苗后24個(gè)月觀察到了初始三級腫瘤相對于去分化腫瘤的更的演變，但在接種后48個(gè)月沒有觀察到。研究較后比較了AA、AOD和AOA的患者的生存數(shù)據(jù)。據(jù)報(bào)道，AOD的進(jìn)化沒有AA那么激烈，這一點(diǎn)在這里得到了證實(shí)，這是由AOD和機(jī)管局之間的醫(yī)療歷史的明顯差異。如果免疫療法在誘導(dǎo)兩種腫瘤亞型的無瘤狀態(tài)方面具有相同的能力，預(yù)計(jì)AOD的手術(shù)時(shí)間會更長，與病史的差異成比例。然而，研究記錄了相反的結(jié)果。這導(dǎo)致我們假設(shè)星形細(xì)胞腫瘤對免疫治療的反應(yīng)比AOD更強(qiáng)，即使三名AOD患者在30個(gè)月時(shí)腫瘤已完全切除，其手術(shù)切除率仍為全切，比迄今為止發(fā)表的任何數(shù)據(jù)都好。AOA患者的長全氟辛烷磺酸和短全氟辛烷磺酸是一個(gè)意想不到的觀察結(jié)果，但可能因患者人數(shù)少而有所偏差。這同樣適用于關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)。由于我們的患者群體仍然太小，無法進(jìn)行多變量分析和定義獨(dú)自的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。

　　在對免疫治療作為三級膠質(zhì)瘤新治療機(jī)會的評估框架中，將研究的數(shù)據(jù)與TMZ治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。比較的一個(gè)參數(shù)是兩種治療的毒性。在免疫治療期間和之后，沒有三級至四級毒性的病例。相反，TMZ誘發(fā)了眾所周知的三級至四級毒性。雖然這些副作用很少迫使治療停止，但它們確實(shí)有重要影響，不僅對必要的劑量減少，而且較重要的是對患者的生活質(zhì)量。這使得免疫療法在生活質(zhì)量至關(guān)重要時(shí)成為一種有吸引力的策略。

　　如前所述，PCV化療已應(yīng)用于復(fù)發(fā)性三級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。范登·本特等人[描述的患者組中，全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸的中值分別為10個(gè)月和20個(gè)月。Brandes等人在37名[復(fù)發(fā)性間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中觀察到中位全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸分別為12.3個(gè)月和30.7個(gè)月。這些患者的6個(gè)月全氟辛烷磺酸、12個(gè)月全氟辛烷磺酸、6個(gè)月全氟辛烷磺酸和12個(gè)月全氟辛烷磺酸分別達(dá)到72%、52%、83%和83%。

　　免疫療法或可帶來更長的生存期

　　關(guān)于生存數(shù)據(jù)，分析顯示，與TMZ相比，免疫療法有更長生存時(shí)間的趨勢，但這一觀察性研究的內(nèi)在弱點(diǎn)是明顯的。我們的病人和參照組的病人數(shù)量都很少。此外，雖然沒有報(bào)告確切的數(shù)據(jù)，但參考組的大多數(shù)患者在復(fù)發(fā)時(shí)可能沒有再次手術(shù)。當(dāng)分析復(fù)發(fā)惡性腫瘤的數(shù)據(jù)時(shí)，患者的病史在事件數(shù)量、既往手術(shù)操作、放療和/或化療方面差異很大。其他不同點(diǎn)包括年齡和疫苗接種細(xì)節(jié)的廣泛差異。盡管如此，盡管早期和晚期患者之間存在一些生存差異，但他們從未達(dá)到[的水平。此外，我們觀察中的一個(gè)可能的偏差可能是由于全切除相對于次全切除的生存優(yōu)勢，因?yàn)槲覀兛吹皆趯?shí)施全切除的患者中生存明顯更好。因此，全切除的數(shù)量在AA組中更高，這可能會影響并干擾在該組中觀察到的更長的操作系統(tǒng)。DC疫苗接種后免疫反應(yīng)的監(jiān)測已經(jīng)由我們和其他團(tuán)體在以前的出版物中進(jìn)行了測試。然而，當(dāng)前可用的技術(shù)未能代表在試管內(nèi)結(jié)果和體內(nèi)臨床抗腫瘤反應(yīng)。因此，我們選擇不應(yīng)用免疫監(jiān)測來評估DC疫苗接種的效果。盡管有這些缺點(diǎn)，我們的結(jié)果主張將免疫療法作為可再手術(shù)、復(fù)發(fā)的三級膠質(zhì)瘤的潛在有用方法。

　　國際兒童神外專家Rutka教授交流：膠質(zhì)瘤分子靶向治療前沿

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下國際神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員James T.Rutka教授是加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生，曾榮獲2016年“加拿大更佳醫(yī)生”稱號。Rutka教授在兒科外科手術(shù)、腦瘤分子生物學(xué)、癲癇手術(shù)和外科手術(shù)教育雜志上發(fā)表了逾500篇文章。他還與神經(jīng)外科專家合著以及修訂教材級別書籍，對神經(jīng)外科領(lǐng)域的發(fā)展做出的貢獻(xiàn)，且在2013年擔(dān)任國際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編，其對神經(jīng)外科醫(yī)生的研究具有指導(dǎo)性作用。Rutka教授在該雜志上公布的膠質(zhì)瘤前沿療法靶向治療引發(fā)了各方關(guān)注。

　　聚焦超聲(FUS)BBB損害是一種通過局部、可逆和順利的BBB損害增強(qiáng)治療藥物進(jìn)入大腦的新策略。與其他常規(guī)BBB干擾方案相比，F(xiàn)US干擾BBB的一個(gè)獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是選擇性和區(qū)域性的通透性增加，從而增強(qiáng)了腦內(nèi)的局部傳遞.這項(xiàng)技術(shù)需要經(jīng)顱傳送低頻超聲波，較終導(dǎo)致血腦屏障(Bbb)破裂。通常情況下，壓力幅值小于1 mpa的10 ms的超聲波曝光通常在頻率為1hz的情況下重復(fù)20-30 s。通過使用低頻率，長期性組織損傷的機(jī)會被較小化。這項(xiàng)技術(shù)可與磁共振成像結(jié)合使用，既可用于靶向目的，也可用于記錄局灶性血腦屏障破裂，其表現(xiàn)為區(qū)域?qū)Ρ葷B出。靜脈注射脂質(zhì)包封的全氟化碳微氣泡(直徑~1-5μm)的加入進(jìn)一步降低了BBB中斷的頻率閾值，從而使用的頻率更低、更順利。十年前一次成功地證明了微泡輔助FUS損害Bbb的可行性。在沒有微氣泡的情況下，F(xiàn)US Bbb損害效應(yīng)并不明顯，因?yàn)槁暪β室蛢蓚€(gè)數(shù)量級。當(dāng)微氣泡穿過毛細(xì)血管時(shí)，根據(jù)超聲輸入，它們會膨脹和崩塌。假設(shè)FUS會引起毛細(xì)壁的振蕩和微氣泡的濃縮，這反過來又會產(chǎn)生機(jī)械力，從而導(dǎo)致Bbb的開孔。此外，在沒有血管損傷的情況下，微泡會發(fā)出與Bbb破裂高度相關(guān)的聲音信號，這表明聲學(xué)信號可以作為順利的替代物。對Bbb的FUS損害的順利性有很好的記錄，其整體影響是短暫的和可逆的，沒有明顯的神經(jīng)元損傷。

圖：BBB破裂后增強(qiáng)血腦屏障傳遞的原理圖。FUS提供低頻超聲波，引起微泡的機(jī)械振蕩，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞(EC)緊密連接中斷，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)對藥物的通透性增強(qiáng)。

　　然而，基因治療在其他類型的癌癥，包括黑色素瘤、肝細(xì)胞癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中顯示出的抗癌作用，這表明基因治療在GBM治療方案中仍有很大的潛力。此外，現(xiàn)在有多種選擇，包括更復(fù)雜的系統(tǒng)涉及結(jié)合自殺基因或溶瘤病毒療法與免疫或腫瘤控制基因，選擇性復(fù)制病毒，和非病毒載體。當(dāng)病毒基因治療與其他治療方式，如前沿的放射治療和分子靶向治療一起使用時(shí)，可能會比單獨(dú)使用病毒制劑更合適。例如，腦放療可以損害血腦屏障，促進(jìn)病毒的傳播。在GBM患者的臨床基因治療研究中，患者順利似乎不是一個(gè)重要的問題。雖然還沒有開發(fā)出理想的載體，但未來的GBM治療很可能包括多模式治療，以研究改進(jìn)的基因治療與當(dāng)前放療和化療方案之間的協(xié)同關(guān)系。隨著基因治療領(lǐng)域的發(fā)展，基因治療在GBM治療中的應(yīng)用將成為支持手術(shù)、放療、化療治療方案的一個(gè)越來越有前景的研究領(lǐng)域。

　　總的來說，本研究提供的數(shù)據(jù)增加了對免疫療法作為惡性膠質(zhì)瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)的治療的不斷增長的經(jīng)驗(yàn)的認(rèn)識。雖然大多數(shù)研究包括了ⅳ級腫瘤患者，但這項(xiàng)研究總結(jié)了我們對復(fù)發(fā)的AA、AOD和AOA患者進(jìn)行免疫治療的結(jié)果。治療是可行的，沒有毒性。操作系統(tǒng)方面的數(shù)據(jù)表明，對于復(fù)發(fā)性三級膠質(zhì)瘤，是那些可以進(jìn)行實(shí)質(zhì)性切除的患者，應(yīng)開始進(jìn)一步的免疫治療。

• 文章標(biāo)題：復(fù)發(fā)性三級膠質(zhì)瘤的切除和免疫治療
• 更新時(shí)間：2021-03-12 22:54:49