一名11歲男童右眼視力喪失。影像學(xué)顯示一個視神經(jīng)膠質(zhì)瘤。7年多來，他接受了包括長春新堿和卡鉑在內(nèi)的多個療程的全身藥物治療;長春新堿;貝伐單抗;硫鳥嘌呤，丙卡嗪，洛莫司汀，長春新堿加貝伐單抗等。多年來，他出現(xiàn)進(jìn)行性右眼視力喪失和左眼顳下視野缺損，因腫瘤導(dǎo)致腦血管意外，出血性腦積水需要多次分流?；顧z證實為低級別膠質(zhì)瘤(低級別膠質(zhì)瘤)。他被咨詢到放射腫瘤科，希望放射治療(RT)能夠緩解持續(xù)的神經(jīng)衰弱，但由于病情惡化，他在開始治療前就出現(xiàn)了疝氣。手術(shù)減壓被認(rèn)為是不順利的。根據(jù)家庭和病人的護(hù)理目標(biāo)，停止了干預(yù)，病人隨后不久在家中安樂死。

　　我們都熟悉這樣的兒童低級別膠質(zhì)瘤患者，他們在一生中需要多次全身藥物。我們通常會告訴患者家屬，這是一種可以存活的疾?。蝗欢?，對于這位病人和其他人來說，情況并非總是如此。對于這類患者來說，把放療作為一種合適的治療方式是否已經(jīng)偏離了正軌?由于對毒副作用的恐懼而廣泛地避免放療會使患者因腫瘤進(jìn)展而處于高發(fā)病率和高死亡率的風(fēng)險中，即使放療可能是一個較好的、可接受的治療選擇。

　　兒童低級別膠質(zhì)瘤約占兒童腦瘤的三分之一，大多預(yù)后良好。從歷史上看，RT是不可切除的進(jìn)展性低級別瘤變的主要治療方法，10年無進(jìn)展生存率(PFS)和總生存率(OS)分別約為70%和80%。然而，長期存活的患者會遭受晚期進(jìn)行放療相關(guān)的不良后果，是年輕患者在大腦的活躍區(qū)域接受了大量治療。隨著合適化療和靶向藥物的開發(fā)，趨勢轉(zhuǎn)向延遲和/或避免RT及其相關(guān)的毒性，因此目前在低級別瘤變中使用RT常常引起爭議。

　　在過去的幾十年里，放療的發(fā)展，已經(jīng)提供了更精確的輻射到腫瘤，以保留正常的結(jié)構(gòu)，比歷史上的放療帶來較低的預(yù)期毒性。

　　為什么不兒童放療？

　　先前報道的放療相關(guān)的兒童低級別瘤變的毒性包括腦血管病，二惡性腫瘤，神經(jīng)認(rèn)知缺陷和內(nèi)分泌功能障礙，對10歲以下的兒童具有更大的損害性影響。令人擔(dān)憂的是，盡管選擇偏差限制了解釋，但前端RT一直與管理數(shù)據(jù)庫中的低存活率相關(guān)。然而，這些毒性不應(yīng)該掩蓋腫瘤進(jìn)展的發(fā)病率。Tsang等人發(fā)現(xiàn)，與初始RT相比，RT前化療與較差的無事件生存相關(guān)，這表明通過化療延遲RT的策略可能并不完全是良性的。

　　兒童低級別瘤變的放療研究進(jìn)展

　　這些有關(guān)毒性的資料主要來自于20世紀(jì)70年代至90年代初主要采用二維放射治療技術(shù)的患者的經(jīng)驗。從那時起，輻射傳輸變得更加精確，采用了更小的共形處理場和基于磁共振成像的共配，與RT計劃的計算機(jī)斷層掃描提供精確定位。20世紀(jì)90年代，三維適形外射束RT(3D-CRT)成為標(biāo)準(zhǔn)，21世紀(jì)初，強(qiáng)度調(diào)制RT(IMRT)得到廣泛應(yīng)用。此外，質(zhì)子放射治療，具有較小的出口輻射劑量，越來越多的可用，其在兒童人口的使用也在增加。用現(xiàn)代RT技術(shù)治療低級別瘤變的兒童的研究，而不是那些在2D時代治療的患者的研究，應(yīng)該為無法切除的癥狀和/或進(jìn)展性疾病患者的共同決策提供信息。

　　分割立體定向放射治療計劃允許劑量急劇下降是兒童低級別瘤變的早期評估。Marcus等人對5 cm及以下的兒童腦瘤進(jìn)行了立體定向放射治療的前瞻性研究，包括50例2-26歲的低級別瘤變患者，他們于1992年至1998年被納入研究。中位隨訪時間為6.9年，5年和8年P(guān)FS發(fā)生率分別為82.5%和65%，5年和8年OS發(fā)生率分別為97.8%和82%，腫瘤控制良好。在高劑量輻射場之外沒有邊緣失效，即接近失效，這表明這種更適形的技術(shù)不會增加局部失效的風(fēng)險。毒副反應(yīng)包括1例惡性腫瘤和4例煙霧病。

　　1997年8月至2006年8月，Merchant al對78例低級別瘤變(年齡2.2-19.8歲)兒童患者的適形分割RT進(jìn)行了II期試驗，使用了10 mm臨床腫瘤體積(CTV)邊界。在試驗中，96%的患者接受3D-CRT治療，4%的患者接受IMRT治療。無可評價的是，認(rèn)知和神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)果分別在放療后5年和10年進(jìn)行了前瞻性評估。中位隨訪89個月，5年和10年無事件生存率分別為87.4%和74.3%，5年和10年OS分別為98.5%和95.9%，有1次邊緣失敗。除食欲及疲勞感外，無癥狀者在放射治療期間及放射治療后均有增加。嘔吐、頭痛和視力的好轉(zhuǎn)較為。值得注意的是，沒有視覺癥狀的兒童比例從RT前的約30%上升到RT后的90%以上。5例患者在RT后出現(xiàn)新的血管病變影像學(xué)證據(jù)，其中5歲以下兒童的風(fēng)險較大。報告了一例惡性腫瘤。認(rèn)知能力得分下降的是拼寫能力。然而，年齡越小，RT前的認(rèn)知評分越低，隨著時間的推移，認(rèn)知能力下降的速度也越快，其中5歲以下兒童下降較明顯。甲狀腺激素和生長激素替代是常見的受放療影響的激素，其10年累積發(fā)病率分別為64%和48.9%。適形技術(shù)治療的低級別瘤變患者也有相對穩(wěn)定的情緒、行為和適應(yīng)功能。這些結(jié)果表明，今天所看到的神經(jīng)精神副作用可能比2D時代的RT有所好轉(zhuǎn)，特別是在年齡較大的兒童中。

　　放射治療技術(shù)不斷進(jìn)步，目前幾乎全部接受光子放射治療的病人都接受IMRT，而不是3D-CRT。較近的兒童腫瘤組II期研究ACNS0221(ClinicalTrials.gov identifier:NCT00238264)使用更小的CTV邊界5毫米對85名2006年至2010年3至21歲的低級別瘤變患者的適形RT進(jìn)行了評估。在ACNS0221研究中，71%的患者接受了調(diào)強(qiáng)放療;因此，結(jié)果更能反映出人們對當(dāng)今治療的期望。在5.2年的中位隨訪中，5年P(guān)FS為71%，5年OS為93%。報道的晚期毒副反應(yīng)包括一例患者的腫瘤壞死，引起數(shù)例3級神經(jīng)不良反應(yīng)，一例患者的急性視力喪失與類固醇逆轉(zhuǎn)，一例患者的急性復(fù)視與類固醇逆轉(zhuǎn)。一項規(guī)模較小的回顧性研究對39名接受IMRT治療的患者進(jìn)行了研究，年齡在1歲至17歲之間，研究報告了較好的疾病控制和低毒性，其中一名患者接受了不同教育，在81個月的中位隨訪中沒有報告有失明或二種癌癥的患者。

　　質(zhì)子治療的發(fā)展可好轉(zhuǎn)兒童腦瘤患者的生活質(zhì)量

　　質(zhì)子放射治療已被證明可以好轉(zhuǎn)兒童腦腫瘤患者的生活質(zhì)量，而且可能比光子放射治療更經(jīng)濟(jì)合適。從1995年到2007年對用質(zhì)子治療的低級別瘤變患者進(jìn)行的一項機(jī)構(gòu)審查(中位隨訪時間為11年)顯示，8年P(guān)FS和OS分別為82.8%和全切。在接受神經(jīng)認(rèn)知評估的一組患者中，總體神經(jīng)認(rèn)知功能沒有下降，但在7歲以下兒童和左顳葉或海馬區(qū)劑量較大的兒童中出現(xiàn)下降。重要的是，83.3%的視神經(jīng)通路附近腫瘤患者在治療后視力穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。兩名患者出現(xiàn)煙霧綜合征。inindiato等人今年報告了一項前瞻性研究的結(jié)果，該研究從2007年到2017年對174名2至21歲的低級別瘤變患者進(jìn)行了5毫米CTV邊界的質(zhì)子RT治療。中位隨訪時間為4.4年，5年局部控制，PFS為85%，84%，OS為92%。百分之四的患者出現(xiàn)了一種嚴(yán)重的晚期毒性,包括腦干壞死需要類固醇(n=2),癥狀性血管病變(n=2),輻射視網(wǎng)膜病變(n=1),癲癇(n=1),和一個次要高檔神經(jīng)膠質(zhì)瘤致人死亡(n=1)。一個新的中央激素缺乏癥發(fā)生在22%的病人。另外，4例患者出現(xiàn)部分感音神經(jīng)性耳聾，6例患者在治療量出現(xiàn)無癥狀血管病變。因此，質(zhì)子放射治療似乎是合適的，具有可容忍的毒性，雖然后續(xù)太短，以評估二次惡性腫瘤的風(fēng)險。由于質(zhì)子效應(yīng)的劑量節(jié)約，如果可用，應(yīng)考慮時RT的兒童低級別瘤變，考慮到他們的傾向，發(fā)生在雄辯的地區(qū)附近的大腦和預(yù)期的長期生存的這些兒童。

　　不能手術(shù)的兒童低級別膠質(zhì)瘤治療模式

　　在不可切除的低級別膠質(zhì)瘤兒童中平衡治療方式仍然是一個的臨床挑戰(zhàn)。與上述兒童患者一樣，兒童經(jīng)常接受多種全身性藥物治療，包括研究性靶向藥物，盡管有長期療效證據(jù)，但由于害怕毒性，避免了放療。此外，存在對標(biāo)準(zhǔn)化療無反應(yīng)且我們沒有靶向藥物的低級別膠質(zhì)瘤。應(yīng)權(quán)衡放療的風(fēng)險和腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險，并誠實評估我們對額外系統(tǒng)藥物的療效和風(fēng)險的理解水平。決策應(yīng)考慮患者的基線功能、年齡、腫瘤大小和位置、臨床病程以及預(yù)后和/或靶向分子異常的存在。應(yīng)優(yōu)先考慮全身用藥的放療方案包括多種全身用藥失敗的大齡兒童和快速進(jìn)展的腫瘤威脅功能或生命的患者。此外，在可行的情況下，當(dāng)外科減瘤或活組織檢查可以提供分子診斷、好轉(zhuǎn)癥狀或提供較終治療的橋梁時，也可以考慮使用。

　　兒童膠質(zhì)瘤患者家屬如何選擇質(zhì)子放療中心？

　　1、該中心治療的歷史、采用的技術(shù)和設(shè)備如何。不同的腫瘤質(zhì)子放療需要采用不同的技術(shù)，如頭頸部腫瘤，較好采用質(zhì)子中心配備選擇機(jī)架，采用掃描技術(shù)的。一般來講，新建的質(zhì)子中心，技術(shù)成熟和人員團(tuán)隊的配合需要的時間。

　　2、不同質(zhì)子中心治療每年治療的病人數(shù)目和中心治療的疾病種類如何。

　　3、放療醫(yī)生和放射物理師（劑量師）放療經(jīng)驗如何。設(shè)備是一方面，人也是關(guān)鍵的因素。

　　4、這個質(zhì)子中心是單一的質(zhì)子放療中心，還是綜合性腫瘤醫(yī)院的一部分？在多學(xué)科綜合治療的大背景下，綜合性腫瘤醫(yī)院能對病人提供更優(yōu)化的治療組合，凸顯出越來越多的優(yōu)勢。

　　5、質(zhì)子放療的花費如何，列舉各國質(zhì)子一個療程的治療費用供大家參考：日本公立醫(yī)院314萬日元（不到20萬人民幣）；私立中心450-500萬日元（30萬人民幣左右）；國內(nèi)36萬人民幣左右（一療程治療費用27.8萬+其他各種費用）；美國100萬人民幣左右（一次照射5千美金左右+其他各種費用）。

　　6、如尋求海外質(zhì)子放療，注意該中心對海外患者質(zhì)子放療后隨訪的安排和重視程度。

　　想要了解更多質(zhì)子治療相關(guān)資料可撥打INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)官方熱線：400-029-0925，或者關(guān)注官方微信公眾號：INC國際神經(jīng)科學(xué)。

• 文章標(biāo)題：兒童低度惡性膠質(zhì)瘤放療的副作用有哪些？
• 更新時間：2021-03-12 22:54:26