原發(fā)性腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤是兒童中常見的實(shí)體腫瘤，而髓母細(xì)胞瘤是兒童較為常見的腦瘤。髓母細(xì)胞瘤起源于小腦蚓部，通?？拷哪X室，通常通過腦脊液途徑轉(zhuǎn)移。髓母細(xì)胞瘤占兒童腦腫瘤的8 - 10%，常規(guī)治療的5年生存率為75 - 85%。然而，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括手術(shù)和隨后的化療和放療，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)和內(nèi)分泌缺陷。

　　新療法對(duì)好轉(zhuǎn)治療效果至關(guān)重要，但需要穿透血腦屏障。盡管血腦屏障仍然是一個(gè)較大的挑戰(zhàn)，激活的T細(xì)胞和其他免疫系統(tǒng)元素可以穿過血腦屏障中形成的毛細(xì)血管緊密連接，這與許多化療藥物不同。免疫治療是一種有吸引力的靶向方法，以消除癌細(xì)胞，同時(shí)保留鄰近的腦組織。腫瘤靶向T細(xì)胞可以通過癌癥疫苗和溶瘤病毒在體內(nèi)被激活，而其他的體外工程療法可以輸注到患者體內(nèi)刺激宿主免疫系統(tǒng)。免疫療法對(duì)多種癌癥如黑素瘤、肺癌和白血病顯示出臨床療效。然而，在靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(如髓母細(xì)胞瘤)方面存在著一些挑戰(zhàn)，包括缺乏已知的免疫原性抗原。免疫治療腦瘤包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的結(jié)果令人鼓舞，較近的研究證實(shí)了髓母細(xì)胞瘤上某些抗原的過表達(dá)，這些抗原可能作為疫苗、CAR - T和其他形式的免疫治療的靶點(diǎn)。

免疫治療在髓母細(xì)胞瘤中的挑戰(zhàn)和解決方法

　　髓母細(xì)胞瘤的疫苗治療

　　疫苗是一種免疫治療形式，可分為幾類:全腫瘤細(xì)胞、肽、DNA、RNA等。癌癥疫苗需激活免疫系統(tǒng)，使其對(duì)宿主癌癥變得耐受。全腫瘤細(xì)胞和肽癌疫苗直接將腫瘤抗原遞送到抗原提呈細(xì)胞(APCs)進(jìn)行處理。這些APCs將抗原作為表位呈現(xiàn)在它們自己的MHC1和2類分子表面，然后被T細(xì)胞識(shí)別。一個(gè)例子是FDA批準(zhǔn)的用于腺癌的sipuleucel-T疫苗，它由含有腫瘤特異性抗原的融合蛋白抗原，腺酸性磷酸酶，并伴有粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集散刺激因子(GM-CSF)擴(kuò)增。在激素抵抗性腺癌中，Sipuleucel-T增加了4個(gè)月的總生存率。

　　溶瘤病毒治療髓母細(xì)胞瘤

　　與疫苗相似，溶瘤病毒療法試圖刺激宿主的先天免疫反應(yīng)。溶瘤病毒的目的是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳播，直到它們被免疫系統(tǒng)識(shí)別并被排斥。當(dāng)病毒感染的腫瘤細(xì)胞溶解時(shí)，系統(tǒng)免疫反應(yīng)被激發(fā)，目標(biāo)是脫落的腫瘤抗原;這個(gè)過程被稱為表位擴(kuò)散。病毒療法已經(jīng)在多種癌癥中進(jìn)行了研究，并取得了令人鼓舞的結(jié)果。一項(xiàng)研究表明，溶瘤性單純皰疹病毒表達(dá)小鼠IL-12(白細(xì)胞介素-12)治愈了兩種不同膠質(zhì)瘤模型中的大多數(shù)小鼠。在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者的一期試驗(yàn)中，將溶瘤腺病毒DNX-2401直接注入原發(fā)腫瘤，據(jù)報(bào)道3/25的患者中腫瘤縮小了至少95%。其中5名患者在治療后至少存活了3年。研究人員推測(cè)，這種戲劇性的腫瘤反應(yīng)是病毒引發(fā)長(zhǎng)期免疫介導(dǎo)反應(yīng)的直接影響。

　　檢查點(diǎn)控制劑在髓母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用

　　檢查點(diǎn)控制劑在多種癌癥中顯示了希望，包括黑素瘤，小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌。nivolumab等檢查點(diǎn)控制劑的活性依賴于PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)。然而，PD-L1在包括髓母細(xì)胞瘤在內(nèi)的腦腫瘤中的表達(dá)數(shù)據(jù)有限。韓國(guó)一項(xiàng)對(duì)89名患者的研究表明，0%的髓母細(xì)胞瘤患者表達(dá)PDL1(28名患者中0名)。這與其他兒童腦腫瘤形成了直接對(duì)比，包括40%的非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(20例中的8例)、20%的室管膜瘤(20例中的4例)和19%的高級(jí)別膠質(zhì)瘤(21例中的4例)顯示PD-L1的表達(dá)。本研究的結(jié)論是髓母細(xì)胞瘤可能不是PD-1檢查點(diǎn)封鎖的合適候選。這些結(jié)果與另一項(xiàng)研究一致，該研究發(fā)現(xiàn)PD-L1在髓母細(xì)胞瘤中完全缺失，進(jìn)一步表明PD-1阻斷治療髓母細(xì)胞瘤的價(jià)值有限。

　　髓母細(xì)胞瘤中細(xì)胞免疫治療

　　過繼細(xì)胞治療中，自然殺傷細(xì)胞也被稱為細(xì)胞免疫治療，包括從宿主中分離免疫細(xì)胞進(jìn)行修飾，然后移植回宿主中直接靶向腫瘤細(xì)胞。自然殺傷細(xì)胞(NK)是先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)子集，常參與控制病毒感染，已被研究作為一種過繼細(xì)胞治療的潛在類型。自然殺傷細(xì)胞主要通過激活髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞上的配體激活受體，如自然殺傷組2成員D激活因子受體(NKG2D)和其他受體(DNAM-1、NKp30和NKp46)來靶向髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞。對(duì)自然殺傷細(xì)胞活性的抵抗可能是髓母細(xì)胞瘤腫瘤逃避自然免疫反應(yīng)的機(jī)制之一。一項(xiàng)研究分析了54例髓母細(xì)胞瘤患者的腫瘤樣本中的NKG2D配體，包括UL16結(jié)合蛋白(ULPB-2)和主要組織相容性復(fù)合物1類相關(guān)鏈A (MICA)。研究發(fā)現(xiàn)，某一髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系HTB-186對(duì)體外NK細(xì)胞毒性具有較強(qiáng)的抗性。通過阻斷自然殺傷細(xì)胞上的NKG2D受體和阻斷HTB-186腫瘤細(xì)胞上的MICA/ULBP-2，自然殺傷細(xì)胞裂解的抗性增強(qiáng)。另一方面，阻斷這些細(xì)胞上的HLA 1類，將其與IL-15處理的NK細(xì)胞孵育，可在體外提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。本研究發(fā)現(xiàn)，至少在體外，NKG2D/云母- ulbp -2相互作用在髓母細(xì)胞瘤的自然殺傷細(xì)胞毒性中發(fā)揮作用，HLA 2類表達(dá)的增加可能增加髓母細(xì)胞瘤對(duì)自然殺傷細(xì)胞毒性的抵抗。

　　CAR - T細(xì)胞治療髓母細(xì)胞瘤

　　溶瘤病毒治療和癌癥疫苗的目的是刺激特定的T細(xì)胞反應(yīng)，許多步驟需協(xié)調(diào)，包括APC激活和呈遞到T細(xì)胞。然后T細(xì)胞需穿透腫瘤的微環(huán)境。然而，腫瘤細(xì)胞可以下調(diào)MHC 1類，使T細(xì)胞無法識(shí)別。嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR - T)可以克服癌細(xì)胞對(duì)MHC的下調(diào)，直接靶向惡性細(xì)胞的表面抗原。作為過繼細(xì)胞療法的另一種形式，CAR - T療法涉及使用患者自己的再工程T細(xì)胞，該療法在20世紀(jì)80年代一次被報(bào)道。這項(xiàng)技術(shù)只是較近才在臨床上得到應(yīng)用。CAR - T療法由混合受體組成，它融合T淋巴細(xì)胞和其他具有抗體結(jié)合域的細(xì)胞。理論上，T淋巴細(xì)胞可以選擇抗原作為目標(biāo)。這些合成的受體以逆轉(zhuǎn)錄病毒的方式整合到病人自己的T細(xì)胞中然后再重新注入病人體內(nèi)。但是CAR - T的設(shè)計(jì)是復(fù)雜的，需要一個(gè)短鏈可變片段(ScFv)結(jié)合選擇的抗原、跨膜結(jié)構(gòu)域、協(xié)同刺激結(jié)構(gòu)域、鉸接區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)CD3蛋白尾。雖然一代CAR - T治療缺乏共刺激結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致擴(kuò)展受限，但CD28和CD137共刺激結(jié)構(gòu)域的加入可產(chǎn)生二代CAR，對(duì)許多血液癌癥合適，包括復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。CAR - T治療不需要系統(tǒng)免疫反應(yīng)，理論上對(duì)缺乏高腫瘤突變負(fù)擔(dān)的腫瘤是有用的。一項(xiàng)研究表明，在一名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成年患者中，鞘內(nèi)和腦室內(nèi)給予靶向IL-13受體a2(一種與膠質(zhì)瘤相關(guān)的抗原)的CAR T可導(dǎo)致腫瘤消退。值得注意的是，患者6個(gè)月后腫瘤不表達(dá)抗原復(fù)發(fā)。但該療法耐受性良好，沒有細(xì)胞因子釋放綜合征或嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。

　　參考文獻(xiàn)：Doi： 10.2147 / ITT.S198162

• 文章標(biāo)題：髓母細(xì)胞瘤能治愈嗎？國(guó)際免疫治療有何進(jìn)展？
• 更新時(shí)間：2020-11-12 11:29:15