腦膜瘤是較常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。今天，手術(shù)切除，在有指證時再行放療仍然是治療的選擇。近年來，人們發(fā)現(xiàn)了不同的致癌途徑，為新的個體化靶向治療奠定了基礎(chǔ)。

　　本研究的目的旨在強調(diào)貝伐珠單抗治療腦膜瘤的效果、并發(fā)癥、與其他治療方法的可能關(guān)聯(lián)以及多參數(shù)結(jié)果評價。根據(jù)PRISMA標準對貝伐珠單抗在不同WHO級別腦膜瘤治療中的作用進行文獻綜述。包括15篇相關(guān)論文，包括6篇回顧性臨床試驗系列、3篇前瞻性試驗、6篇單例的病例報道，共計134例患者和211處腦膜瘤。

　　由于缺乏關(guān)于提高生存率和相關(guān)毒性的強有力的臨床證據(jù)，使用貝伐珠單抗治療腦膜瘤應(yīng)謹慎評估。為了更好地確定該藥在腦膜瘤治療中的作用，需要進行進一步的探索，較好是進行隨機對照試驗。

　　●WHO II級、III級腦膜瘤和多次復(fù)發(fā)的腦膜瘤需要附加其他線的治療。

　　●目前尚缺乏關(guān)于單獨應(yīng)用化療或化療作為手術(shù)和放療后的輔助治療的作用的證據(jù)。

　　●幾項研究表明，血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)在腦膜瘤發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。

　　●貝伐珠單抗(Bevacizumab)，作為特別針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，已被試驗作為復(fù)發(fā)的高級別惡性腦膜瘤的治療。

　　●我們發(fā)現(xiàn)缺乏證明高級別惡性腦膜瘤的患者接受貝伐珠單抗的治療能提高生存的強有力的證據(jù)。

　　●有關(guān)毒性的數(shù)據(jù)有限或描述不嚴密精確。

　　1. 引言

　　腦膜瘤是較常見的起自腦部和脊髓的顱內(nèi)腫瘤，據(jù)報道發(fā)病率隨年齡增長而增加(中位年齡為65歲，發(fā)病率為7.86 / 10萬人)，總體的終身風險為1%。盡管腦膜瘤是較常見的原發(fā)性腦腫瘤，但對腦膜瘤的發(fā)病機制卻知之甚少。

　　根據(jù)國際衛(wèi)生組織的分級系統(tǒng)，80%的腦膜瘤為I級，15%-20%為(WHO)II級和III級，后者也稱為高級別腦膜瘤(HGMs)。腫瘤復(fù)發(fā)較重要的預(yù)后因素是組織學分級。WHO I級腫瘤的復(fù)發(fā)率為7-25%，II級腫瘤的復(fù)發(fā)率為29 -59%，而III級腫瘤的復(fù)發(fā)率為60-94%。

　　高復(fù)發(fā)率和對標準外科治療的抵抗性是高級別腦膜瘤（HGMs）的特點。II級和III級腦膜瘤的5年復(fù)發(fā)率分別高達50%和80%。

　　完整的手術(shù)切除被認為是治療的金標準。然而，對于WHO II級和III級腦膜瘤，這種方法往往是不夠的，多次復(fù)發(fā)需要附加其他線的治療，包括輔助放療。

　　化療(單獨或術(shù)后輔助治療)和放療的作用有限，缺乏證據(jù)證明其的有益作用，而評估干擾素和激素制劑療效的臨床試驗顯示出的作用有限。

　　在這種復(fù)雜的情況下，缺乏能夠復(fù)制腫瘤的動物模型，阻礙了對復(fù)發(fā)或進展性腦膜瘤的合適藥物治療的發(fā)展

　　解除控制的細胞信號通路作為腫瘤轉(zhuǎn)化的驅(qū)動因素的重要性日益受到關(guān)注。特別是，一些研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在腦膜瘤發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，其表達與腫瘤級別、瘤周水腫和壞死有關(guān)。

　　使用免疫治療和靶向治療來治療幾種類型的癌癥取得了令人鼓舞的結(jié)果，這激發(fā)了人們對研究以靶向為基礎(chǔ)的方法作為(包括腦膜瘤的)腦癌的治療選擇的新的興趣。

　　貝伐珠單抗是一種專門針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，已被用于治療復(fù)發(fā)性HGMs。然而，現(xiàn)有的文獻仍然有限，大部分是病例研究系列，個別病例報道，很少有綜述。因此，對貝伐珠單抗的治療效果還沒有一個統(tǒng)一的解釋。

　　基于目前的背景，我們對貝伐單抗治療復(fù)發(fā)、進展性腦膜瘤的1)療效;2)并發(fā)癥;3)與其他治療方法的可能關(guān)聯(lián);4)貝伐單抗的多參數(shù)結(jié)果評價等方面的文獻進行了多方位的綜述。

　　2. 文獻系統(tǒng)綜述

　　對目前有關(guān)貝伐珠單抗治療顱內(nèi)腦膜瘤的文獻進行系統(tǒng)綜述。應(yīng)用包括“貝伐珠單抗（Bevacizumab）”、“腦膜瘤（meningioma）”和“免疫治療（immunotherapy）”等檢索詞，使用Pubmed MeSH數(shù)據(jù)庫，按照PRISMA指南對2000年至2019年間發(fā)表的全部英語論文加以綜述。

　　納入全部包括如隨機臨床試驗、前瞻性或回顧性臨床試驗以及病例報告的有人類參與者的論文，而不涉及人類受試者的論文則被排除。其他綜述、述評和評論也被排除在外。每一篇文章都經(jīng)過仔細審核(scrutinize)，以選擇經(jīng)組織學證實的難治性（refractory）或進展性（progressive）顱內(nèi)腦膜瘤的病例，這些病例接受了至少一個周期的貝伐珠單抗治療，無論是否使用立體定向放射外科作為輔助治療或既往接受過手術(shù)。此外，我們只納入了以6個月時的無進展生存率(PFS-6)、總體生存率(OS)和影像學腫瘤反應(yīng)為主要治療措施療效的論文。

　　2.1.文獻綜述和正在進行的臨床試驗

　　遵循上述標準，初步選擇了28項研究。經(jīng)過仔細分析后,15篇論文完全符合標準，被選擇接受審查，包括6項回顧性和3項前瞻性臨床試驗,6份病例報告，共有134例患者和211處腦膜瘤(幾個系列報道的患者受幾處腦膜瘤影響，是患有綜合征的患者)。通過查詢 截止到2019年6月18日的ClinicalTrials.gov網(wǎng)站,我們發(fā)現(xiàn)5項未發(fā)表的臨床試驗。有兩項研究仍在進行中:一項是招募參與者并檢查貝伐珠單抗與電場療法的相關(guān)性(NCT02847559);另一項是目前的II期開放標簽的研究（open-label study），評估在50例難治性腦膜瘤患者中貝伐珠單抗的作用，預(yù)計2020年完成(NCT01125046)。

　　另一項包括18例患者的研究評估貝伐珠單抗和依維莫司聯(lián)合治療難治性腦膜瘤的作用，但由于緩慢累積（slow accrual）而早期終止(NCT00972335)。一項II期隨機雙盲臨床試驗旨在確定貝伐珠單抗在多大水平上降低接受顱腦照射的原發(fā)性腦瘤和腦膜瘤患者的放射性毒性(NCT00492089)。一項包括54例原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤(包括軸內(nèi)原發(fā)性腫瘤和腦膜瘤)的非隨機II期試驗正在進行中(NCT00463203)。

　　2.2.人口數(shù)據(jù)

　　文獻綜述包括134例211處腦膜瘤接受治療的患者，男性44例，女性45例，45例患者性別不明。中位年齡為49.8歲(13-81歲)，在14項研究中報告。23例患者患有神經(jīng)纖維瘤病2型。

　　2.3.組織病理學

　　十項研究(97例患者和122處腦膜瘤)記錄WHO級別:35例I級腦膜瘤，42例II級腦膜瘤，45例III級腦膜瘤。在5項研究中，沒有提供WHO的分級。

　　2.4.既往治療方法

　　11項研究(73例患者)報告貝伐單抗周期之前的治療。73例患者中有64例(88%)接受過手術(shù)切除；50例(68%)患者接受過分割放療（RT）,24例患者接受過立體定向放射外科治療。22例患者(30%)接受國不同的化療和生物制劑治療，包括甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）7例，羥基脲（hydroxyurea）12例，帕瑞肽(SOM230)1例，一種多配體生長抑素受體類似物2例，替莫唑胺7例，舒尼替尼（sunitinib）2例、善寧（sandostatin）3例、奧曲肽(octreotide)3例、三苯氧胺（tamoxifen）1例、RU-4861例、洛伐他汀(lovastatin)1例和依托泊苷(etoposide)1例。

　　2.4.1.治療劑量

　　13項研究報告貝伐珠單抗的 藥物的劑量和時間方案，通常每2周使用一次。四項研究報告劑量為5mg/kg，五項研究報告劑量為10 mg/kg, Hawasly等給予5mg/kg或10 mg/kg。Alanin等和Grimm等給予貝伐珠單抗每2周10mg/kg，持續(xù)6個月然后每隔3周15mg/kg。

　　2.5.無進展生存期(PFS)

　　5項臨床試驗報告無進展生存期（PFS），范圍從3.7到22.5個月，平均無進展生存期（PFS） 20.8個月。Grimm及其同事報道較高的無進展生存期15例I級腦膜瘤亞組；Shish等在17例患者中取得類似的結(jié)果，而無論其組織學級別如何。另一方面，Grimm在另一組13例間變性(III級)腦膜瘤患者報告的無進展生存期（PFS）是較低的。

　　6個月的無進展生存率（PFS-6）從全切到43.8%，平均值為71.76%；在一個亞組中，Lou等報道4例接受非聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者的6個月的無進展生存率較高；這個亞組的全部患者接受了全切除手術(shù)，且在這些患者中，有3名患者之前接受過化療。一例患者接受過放療和立體定向放射外科治療。較低的6個月的無進展生存率（PFS-6）(43.8%)是由Nayak和他的同事們在他們的研究中包括15例以前接受過放療的患者。

　　2.6.放射影像學的反應(yīng)

　　在全部研究和全部病例中評估了放射影像學反應(yīng)，只有1例報告。在幾乎全部的研究中，穩(wěn)定性疾病較具代表性的有較好的放射反應(yīng)。沒有完全反應(yīng)的報告。部分反應(yīng)已登記在上述提到的三份病例報告中，在全部被檢查的隊列中只有13例表現(xiàn)出部分影像學反應(yīng)。在這種情況下，Grimm等人取得了較令人鼓舞的結(jié)果。報告的I級腫瘤有全切的腫瘤病情穩(wěn)定，而II級和III級腫瘤的腫瘤穩(wěn)定率分別為86%和82%。

　　2.7.并發(fā)癥

　　納入本綜述的134例患者中，共有56例(41.8%)報告并發(fā)癥，區(qū)分如下:

　　發(fā)現(xiàn)4例，包括腫瘤內(nèi)出血的顱內(nèi)并發(fā)癥。其余52例顱外并發(fā)癥進一步細分為20例血液病并發(fā)癥(包括12例血小板減少)，8例顱外出血和32例全身內(nèi)科般并發(fā)癥(如腸穿孔和敗血癥)。

　　停藥25例:Shish 報告4例，而Nayak報告15例中的12例(由于毒性作用3例，9例病情進展)。在Lou的研究系列中，14例患者中有9例停止治療，6例由于疾病進展，3例由于毒性作用。

　　2.8.局限性

　　這項研究提出了幾個局限性。許多研究收集的是病例報告或回顧性研究系列。此外,報道的證據(jù)是觀察性的和非對比性的。此外，在許多研究中都缺乏無進展生存率（PFS）和6個月時的無進展生存率（PFS-6）的臨床資料和組織病理學資料。

　　3.結(jié)論

　　已經(jīng)發(fā)表的在II級和III級腦膜瘤患者中，關(guān)于VEGF通路控制劑的文獻綜述，得出有關(guān)單獨或組合應(yīng)用貝伐珠單抗的療效結(jié)論是其能好轉(zhuǎn)總體無進展生存率（PFS）。相反，我們的綜合綜述顯示，應(yīng)該對使用貝伐珠單抗腦膜瘤的治療進行仔細評估，因為缺乏在提高生存率和好轉(zhuǎn)相關(guān)毒性的。采取基于單個患者特點的多學科方法是必要的。

　　進一步探索貝伐珠單抗的作用，較好依靠隨機對照試驗，似乎有必要更好地確定其在腦膜瘤治療中的作用。

　　4. 專家意見

　　血管生成是腦瘤增長和復(fù)發(fā)中得到確認的協(xié)同因素（co-factor）。自從2008年臨床前研究以來，很明顯VEGF家族和它們的受體在腫瘤血管生成中起著重要作用。今天，在VEGF途徑和干擾它的藥物方面得到了腫瘤學上的有趣結(jié)果。

　　因此，在過去的幾年里，抗血管生成因子已經(jīng)被使用，不僅對惡性膠質(zhì)腦，而且對腦膜瘤的標準治療也沒有反應(yīng)。

　　貝伐珠單抗是一種抗血管疾病內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，關(guān)于它在II和III級腦膜瘤中應(yīng)用的研究很少。

　　在過去的五年里，貝伐珠單抗得到越來越多的應(yīng)用，需要進行前瞻性研究。

　　我們對文獻進行了多方位回顧，包括回顧性和前瞻性研究以及正在進行的臨床試驗。

　　很遺憾的是，關(guān)于貝伐珠單抗的療效方面沒有進行有關(guān)臨床合適性的隨機臨床試驗，60%的研究(9/15)納入少于10例的病例報告或病例系列。

　　如果我們考慮WHO的分級，我們注意到II級和III級腦膜瘤占人口的大多數(shù)(71%)。然而，令人驚訝的是，也有幾個I級腦膜瘤通常不需要這樣的二線治療就可以得到治療。這些數(shù)據(jù)可能會影響對該藥物治療療效的正確評價。

　　這些研究報告的無進展生存期（PFS）在3.7個月到22個月，異質(zhì)性高。如表所示，大多數(shù)情況下的(10/15,67%)無進展生存期（PFS）或6個月無進展生存率PFS-6未被報道過。

　　這種缺乏數(shù)據(jù)的和隨機對照試驗的缺失，使確定的貝伐單抗（在生存和無疾病進展方面）對腦膜瘤的的獲益益效果變得困難。

　　較近的綜述結(jié)論認為貝伐珠單抗是一種治療選項，從而在毒性可接受的情況下確定提高整體無進展生存。Grimm等報道(只有摘要，尚未出版全文)40例患者的較大的研究系列。

　　報道的無進展生存期從II級的15.3個月減至III級的3.7個月。實際上，其他的大的研究系列，比如Nunes等的，(15例患者)報告使用腫瘤體積百分比變化時，在治療前腫瘤生長和腫瘤反應(yīng)之間無相關(guān)性。

　　不同的研究報告，在無進展生存期（PFS）和放射影像學反應(yīng)方面的良好效果；然而,一些論文假設(shè)腫瘤的縮小是不持久的，且未得到照射腫瘤的反應(yīng)較照射后的腫瘤明顯較差。

　　雖然大多數(shù)研究缺乏無進展生存期（PFS）數(shù)據(jù)，幾乎全部的病例都報告有放射影像學反應(yīng)(14/15)。有放射影像學數(shù)據(jù)是否足以對藥效的作用得出結(jié)論?Nayak等人報道全切的患者的放射影像學上病情穩(wěn)定性；然而，6個月的無進展生存率（PFS-6）為43%，中位無進展生存期（PFS）為6.5個月。事實上,放射影像學反應(yīng)可能與貝伐珠單抗對照射后的變化的作用有關(guān)，而不是照射后腦膜瘤組織的活躍的腫瘤。

　　對響應(yīng)的放射影像學(腫瘤體積的相對變化，以及從基線比較，直徑上的變化,等等方面體積的變化)評估是很不均質(zhì)的。

　　Nunes等人在對15例患者的研究中報道，在腦膜瘤中，VEGF通路成分表達與腫瘤微血管密度之間無相關(guān)性，這證明貝伐珠單抗有限的臨床反應(yīng)。在他們的系列研究中，60%的腦膜瘤有進展，15例患者中有5例出現(xiàn)毒性。

　　在本綜述中，超過50%的患者在接受貝伐珠單抗治療前接受過放射治療。另一方面，在Alanin等人的研究中，納入登記的12例患者，報告有50%的患者有放射影像學反應(yīng)，他們中沒有人接受過放射治療。此外，這項研究沒有報告WHO分級。

　　在Lou等人的研究中，I級腦膜瘤患者的中位PFS和PFS-6比II級和III級的差(分別為12.2個月和80%、15.8個月和87.5%)。

　　這些數(shù)據(jù)應(yīng)該促使我們仔細分析貝伐單抗對放射性壞死、而不是單純對腫瘤生長的影響。事實上，貝伐珠單抗被建議用于腦放射性壞死的治療。

　　甚至涉及在眾多患者的隊列的研究(如所報道的Shish和Nunes),在Grimm和Alanin等的研究報道,毒性數(shù)據(jù)是有局限性的或他們的描述不精確(如有“毒性較小化的”等句子)。報道的顱內(nèi)并發(fā)癥,主要涉及14例患者。毒性似乎并不與劑量相關(guān),因為報道的較低(5mg/kg)和更高的劑量(10mg/kg)。我們應(yīng)該仔細考慮這些方面,是藥物的療效尚未得到充分的證明。

　　在我們看來，對于有疾病復(fù)發(fā)或進展性(特別是II級和III級腦膜瘤)的患者，貝伐珠單抗可能是一種搶救治療的選擇，盡管存在。沒有強有力的臨床數(shù)據(jù)提示對大多數(shù)有限病變的顱內(nèi)腦膜瘤常規(guī)使用貝伐珠單抗。

　　參考文獻：

　　The controversial role of Bevacizumab in the treatment of patients with intracranial meningioma: a comprehensive literature review》（DOI:10.1080/14737140.2020.1736567）

• 文章標題：腦膜瘤治療貝伐單抗合適嗎？
• 更新時間：2021-02-23 16:11:43