惡性腦膜瘤是WHOIII級(jí)腦膜瘤，占全部腦膜瘤的1%。它們由三種組織學(xué)類型組成:間變型(anaplastic)、橫紋肌樣(rhabdoid)和乳頭狀(papillary)。它們可以從頭發(fā)生（de novo），也可以由于較低的組織學(xué)級(jí)別的腦膜瘤的生物進(jìn)展而產(chǎn)生。WHO III級(jí)腦膜瘤患者的總體生存期為2-3年。手術(shù)是主要的治療方法，而放療被認(rèn)為可以減緩腫瘤的生長(zhǎng)。在化療藥物、激素療法、小分子藥物和抗血管生成藥物方面進(jìn)行了多次試驗(yàn)，但沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證明合適性（robust evidence of efficacy）。這些腫瘤的少見性是我們對(duì)自然史認(rèn)識(shí)不完整（ patchy understanding）和缺乏合適治療選項(xiàng)的主要原因。鑒于該人群中重復(fù)手術(shù)導(dǎo)致并發(fā)癥和合并癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，迫切需要開發(fā)替代療法。

　　引言

　　雖然，總體上說來，腦膜瘤是較常見的腦腫瘤，惡性腦膜瘤(WHO III級(jí)腦膜瘤；(本章簡(jiǎn)稱M3s)約占全部腦膜瘤的1%。由于間變性腦膜瘤占WHO III級(jí)腦膜瘤(M3)腫瘤的95%以上，因此間變性腦膜瘤(anaplastic meningioma)常被用作惡性腦膜瘤的同義詞。另一種更為少見的WHO III級(jí)腦膜瘤(M3)腫瘤組織學(xué)類型是橫紋肌樣腦膜瘤和乳頭狀腦膜瘤(rhabdoid and papillary meningiomas)。間變性腦膜瘤可從頭發(fā)生(de novo），也可由于較低組織學(xué)級(jí)別腦膜瘤的生物學(xué)進(jìn)展而產(chǎn)生。間變性腦膜瘤切除術(shù)后5年，約有50%的患者存活，總體生存期為2 - 3年。手術(shù)是主要的治療方式。放療被認(rèn)為可以延緩腫瘤進(jìn)展，而化療對(duì)這些腫瘤是無效的。惡性腦膜瘤的低發(fā)病率是了解該病的自然史和發(fā)展合適治療的主要障礙。

　　圖：典型的間變性腦膜瘤。1例69歲男性，有1個(gè)月的認(rèn)知能力進(jìn)行性下降、人格改變、和表達(dá)困難。MRI掃描顯示一個(gè)大的鐮旁/ 矢狀竇旁腦膜瘤(A)。他接受了手術(shù)并完成了Simpson 2級(jí)切除術(shù)。組織學(xué)檢查診斷為不典型性腦膜瘤(WHO級(jí)II)。3個(gè)月隨訪時(shí)，他的神經(jīng)功能障礙得到好轉(zhuǎn)。磁共振成像顯示有一個(gè)小的殘留腫瘤。6個(gè)月后，殘留腫瘤的大小明顯增大，病變結(jié)束辛普森2級(jí)手術(shù)切除。隨后是60Gy分割外照射放療治療。盡管實(shí)施這樣的治療，腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致快速進(jìn)展的臨床癥狀，且病人較終成為臥床不起的與嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)不能性緘默癥（severe akinetic mutism）。采用Simson 3級(jí)切除術(shù)切除腫瘤。這再次導(dǎo)致了大多數(shù)癥狀的解決，但在不到一年的時(shí)間里有一個(gè)主要的放射學(xué)和臨床進(jìn)展(如圖)。進(jìn)一步的手術(shù)不再被認(rèn)為病人會(huì)有較佳獲益，也沒有其他的治療可以獲益。

　　發(fā)病率

　　在美國(guó)，每年約有300例WHOIII級(jí)（M3）腦膜瘤得到診斷。它們約占全部腦膜瘤的1%(表24.1)。腦膜瘤的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。然而，與WHOI級(jí)腦膜瘤(M1)不同的是，M3腫瘤的年齡高峰在75歲至84歲之間，隨后在85歲以上的人群中發(fā)病率下降。整個(gè)腦膜瘤在女性中常見，發(fā)病率約為兩倍，但間變性腦膜瘤在男性中幾乎與女性中一樣常見。有意思的是，較年輕的患者(35-64歲)中，女性M3腫瘤的發(fā)病率明顯較高，而 在在年齡≧75歲的男性發(fā)病率較高。

　　大約有一半的M3s是新診斷的（diagnosed de novo），而另一半是作為之前診斷的低級(jí)別腦膜瘤(M1或M2)的間變性轉(zhuǎn)化的結(jié)果而來。然而，與二位較常見的腦瘤——膠質(zhì)瘤相比，腦膜瘤中間變性轉(zhuǎn)化相對(duì)少見，這反映在它們各自較惡性級(jí)別的比例上。盡管事實(shí)上全部的彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤較終都轉(zhuǎn)化為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，只有2%的M1和15%的M2 進(jìn)展為M3。Champeaux等人的研究系列中，從較低級(jí)別的腦膜瘤發(fā)展到M3的中位進(jìn)展時(shí)間（medican time-to-progression）是5.7年，而從M1到M2的中位進(jìn)展時(shí)間為1.4年。

　　病理學(xué)和遺傳學(xué)

　　WHO對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類(Louis等，2016)確認(rèn)了腦膜瘤的三個(gè)組織學(xué)級(jí)別(表24.1)。它們根據(jù)有絲分裂率和有無腦部侵襲進(jìn)行分級(jí)(表24.1)。此外，不同的組織學(xué)表現(xiàn)會(huì)自行將腫瘤分級(jí)。例如，而無論其有絲分裂率和腦部侵襲狀態(tài)如何，乳頭狀和橫紋肌樣腦膜瘤總是屬于M3，透明細(xì)胞和脊索樣（chordoid，原文錯(cuò)為choroid）腦膜瘤總是屬于M2。如果腦膜瘤的有絲分裂率為每高倍視野下≧20，或者表現(xiàn)為明顯的肉瘤或癌肉瘤組織學(xué)，則可被歸類為間變性。WHOIII級(jí)腦膜瘤以間變性腦膜瘤為主，透明細(xì)胞和脊索樣腦膜瘤少見；因此，間變性腦膜瘤常與惡性腦膜瘤同義，意為M3。組織學(xué)分級(jí)可以評(píng)估生存率，M3的生存率遠(yuǎn)低于M1和M2。

　　對(duì)M3s的分子遺傳學(xué)了解甚少。與低級(jí)別腦膜瘤類似，通過純合子缺失（homozygous deletion）或純合性缺失（loss of homozygosity）以及失活點(diǎn)突變導(dǎo)致2型神經(jīng)纖維瘤病基因(NF2)失活是惡性腦膜瘤中描述的遺傳異常(《柳葉刀腫瘤學(xué)Lancet Oncology》接受發(fā)表)。盡管有人認(rèn)為TERT突變?cè)谶M(jìn)襲性更強(qiáng)的腦膜瘤中更為常見，但分析的樣本數(shù)量太少，無法得出任何深遠(yuǎn)的結(jié)論。間變腦膜瘤國(guó)際財(cái)團(tuán)(AMICo)目前正在進(jìn)行M3腫瘤的合作遺傳研究。

　　診斷

　　惡性腦膜瘤的診斷不能單純的建立在影像學(xué)上。較初表現(xiàn)時(shí)，較大且伴有水腫的腦膜瘤比無這些特征的腦膜瘤更可能是惡性的。然而，考慮到M3s的少見性，即使具備了這些特點(diǎn)，它們?nèi)匀桓锌赡苁荕1，或更不可能是M2 。其他提示間變性腦膜瘤的特征包括:腫瘤邊緣不規(guī)則，不均勻的外觀，腫瘤-腦界面模糊，骨和皮膚的壞死和浸潤(rùn)。彌散加權(quán)圖像可能顯示限制性擴(kuò)散)。在受到監(jiān)測(cè)的腦膜瘤中，快速加速生長(zhǎng)可能提示間變性轉(zhuǎn)化。較終診斷是組織學(xué)的。

　　自然史與治療

　　惡性腦膜瘤顯示生長(zhǎng)迅速，不僅單純有體積增大，而且沿腦膜表面廣泛擴(kuò)散，經(jīng)常侵襲大腦。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也可能發(fā)生，但其報(bào)告的頻率差異很大，從6%到43%的患者。肺是較常見的種植部位，但是M3轉(zhuǎn)移瘤也見于肝臟、骨、皮膚和皮下組織。在Moliterno等人的研究中，全部7個(gè)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的間變性腦膜瘤都是由凸面或矢狀竇腦膜起源的新生M3s。雖然這可能是巧合，因?yàn)樵谶@個(gè)系列中有27/37例(73%)是凸面/矢狀竇型腦膜瘤，62%的腦膜瘤是從頭開始的M3s(而不是從較低級(jí)別進(jìn)展的)，但應(yīng)該研究部位、生物學(xué)和轉(zhuǎn)移潛力之間的關(guān)系。

　　中位生存期在2 - 3年之間，只有大約一半的診斷為M3s的患者會(huì)活到5年。

　　手術(shù)切除

　　手術(shù)切除是間變性腦膜瘤的主要治療方法。經(jīng)驗(yàn)和已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，更大水平的切除術(shù)可延長(zhǎng)總體生存率。然而，較近，切除程度的影響受到質(zhì)疑，這表明患者在次全切除后再進(jìn)行輔助放療可能會(huì)更好。此外，Simpson 1級(jí)切除對(duì)于間變性腦膜瘤是較好的，但在沒有的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可能無法在每個(gè)患者中實(shí)現(xiàn)。過度進(jìn)取的（over-aggressive)）手術(shù)可以攜帶更大的并發(fā)癥負(fù)荷與隨之發(fā)生的對(duì)生活質(zhì)量負(fù)面作用,和在已發(fā)表的研究系列中觀察到有生存優(yōu)勢(shì),推測(cè)是由于更大水平的切除術(shù),實(shí)際上可能更多地取決于腫瘤的有利的生物學(xué)性質(zhì),解剖位置和疾病的分布。因此，以Simpson 1級(jí)切除為目標(biāo)，因?yàn)?ldquo;它與更好的預(yù)后相關(guān)”可能并不適用于每一個(gè)病例，也就是說。Simpson 1級(jí)切除術(shù)可能不會(huì)給每個(gè)M3患者以較好的預(yù)后。由于該疾病的少見性，這些考慮還沒有得到充分的調(diào)查，但外科醫(yī)生在為每個(gè)個(gè)體病人制定手術(shù)策略時(shí)仍然需要考慮。

　　大約50%的M3s在初次切除術(shù)后的2 - 3年內(nèi)復(fù)發(fā)，手術(shù)是治療復(fù)發(fā)的主要方式。Sughrue等人證明手術(shù)對(duì)一次復(fù)發(fā)患者的總體生存益處，搶救性手術(shù)的中位生存期為53個(gè)月，而不進(jìn)行搶救性手術(shù)的中位生存期為25個(gè)月(P=0.02) 。Champeux等人一開始和二次手術(shù)之間的時(shí)間間隔為1.3年。間變性腦膜瘤患者平均要接受三次手術(shù)，但是由于該疾病的少見性和因此發(fā)表的研究系列的規(guī)模，在任何發(fā)表的單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究中都不可能證明(對(duì)于原發(fā)性和復(fù)發(fā)的)超過兩次的手術(shù)的生存益處。所以，為此，就像自然歷史和管理的許多其他方面一樣，合作研究是必要的。

　　與間變性腦膜瘤的手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥很常見，但只有Sughrue等人(2010)的研究有詳細(xì)報(bào)道。41%(26/63)患者出現(xiàn)獲得性內(nèi)科(10%)或手術(shù)并發(fā)癥(31%)，其中60%被認(rèn)為是嚴(yán)重的并發(fā)癥，如意識(shí)下降、顱神經(jīng)病變、偏癱和呼吸困難。

　　放射治療

　　作為間變性腦膜瘤的輔助治療，外放射治療(EBRT)和局灶放射治療都是有益的。在Dziuk等人的一項(xiàng)研究中，與單純手術(shù)相比，EBRT將5年無進(jìn)展生存率(PFS)從50%提高到80% 。在一次切除術(shù)后給予EBRT治療，與復(fù)發(fā)的相反，5年P(guān)FS從15%提高到80%。作者建議切除術(shù)后EBRT總的劑量為60Gy，較初的50Gy使用4 cm的腫瘤邊緣擴(kuò)展。Milosevich等人還發(fā)現(xiàn)，照射的劑量和傳遞方式會(huì)影響生存率:那些接受<50Gy放療的并在基于CT的計(jì)劃引入之前接受過治療的患者，其病因特異性生存率(cause-specific survival)較低。如前面所提到的(as alluded to before)，放療的好處在切除術(shù)后立即實(shí)施較為；雖然一些研究顯示放射治療對(duì)復(fù)發(fā)有的益處，但其他研究發(fā)現(xiàn)搶救性放射治療幾乎或沒有好轉(zhuǎn)。放射治療對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的中長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知的影響尚未在腦膜瘤患者中進(jìn)行研究。然而，考慮到M3s的進(jìn)襲性性質(zhì)和M3患者的生存期短，至少在更合適和更具體的治療方法變得可用之前，這些都不太可能成為主要的考慮因素?；谒岢龅淖C據(jù)和注意事項(xiàng)，大多數(shù)中心會(huì)在先期手術(shù)切除后提供放射治療而不是在進(jìn)展期作為M3s的標(biāo)準(zhǔn)治療。

　　立體定向放射外科已被使用，但從已發(fā)表的文獻(xiàn)中，關(guān)于其在治療M3s中的益處，不可能得出任何有意義的結(jié)論。

　　雖然大多數(shù)M3級(jí)別的患者在一次診斷為(新發(fā)的M3或進(jìn)展的M3)M3或在從低級(jí)別M3進(jìn)展之前,將會(huì)接受EBRT治療。因?yàn)殚g變腦膜瘤的局部復(fù)發(fā)的高倍率和速度可能性，基于這些考慮以及事實(shí)上手術(shù)是治療復(fù)發(fā)性M3腫瘤較合適的治療，很可能這將是在時(shí)間框架內(nèi)可能照射的EBRT劑量。近距離放射治療已用于復(fù)發(fā)性間變性腦膜瘤的治療。較近，Magill等人(2016)發(fā)表了UCSF系列的42例患者，他們接受了50次切除數(shù)，并接受了125I近距離放射治療植入。全部的病人都接受過手術(shù)，85%的病人都接受過放療。再次切除和125I近距離放射治療后的中位生存期為2.3年，隊(duì)列的中位總生存期為9.1年。這與發(fā)表的研究系列中間變性腦膜瘤患者(1.5-5.8年)的中位總生存率相比占優(yōu)。但是，鑒于該病的復(fù)雜性和病例數(shù)量少，進(jìn)行這些比較時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。此外，還需考慮與近距離放射治療相關(guān)的并發(fā)癥。Magill等人(2016)描述了34%植入的并發(fā)癥，包括放射性壞死(16%)、傷口破裂(12%)、腦積水(8%)、感染(6%)和假性腦脊膜膨出(5%)。銫（Cesium）-131與碘相比具有性能優(yōu)勢(shì)，包括更高的劑量率和更短的半衰期(9.7天，而125I為59天)。這可能降低傷口破裂率和鄰近放射性壞死。

　　化療

　　各種細(xì)胞毒性藥物，如達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）和阿霉素（adriamycin）、羥基脲（hydroxyurea）、替莫唑胺和伊立替康（irinotecan）等，（among others）都已在治療間變性腦膜瘤方面進(jìn)行了測(cè)試，但都未成功。包括激素制劑在內(nèi)的靶向治療也沒有顯示出任何的療效。在臨床試驗(yàn)之外，目前還沒有全身系統(tǒng)療法用于治療間變性腦膜瘤。Moazzam等人(2013年)較近對(duì)此進(jìn)行了綜述。

　　惡性腦膜瘤仍然是治療醫(yī)師所面臨的主要臨床挑戰(zhàn)。雖然有幫助，但如手術(shù)切除術(shù)和放療等治療在控制疾病方面較終是無效的，而且患者不可避免地（inevitably succumb）會(huì)死于這種不變的致命疾病。已經(jīng)建立了協(xié)作小組，如間變性腦膜瘤間變性聯(lián)盟(AMICo)，以提高對(duì)該病的了解，并開發(fā)合適的治療方法，較終使間變性腦膜瘤得以治愈。

　　參考資料：Handbook of Clinical Neurology.2020

• 文章標(biāo)題：惡性腦膜瘤預(yù)后好嗎？如何治療？
• 更新時(shí)間：2021-02-22 16:56:33