極光激酶B/C控制控制體內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)（Aurora kinase B/C inhibition impairs malignant glioma growth in vivo）

　　英文簡(jiǎn)介：

　　Inhibition of Aurora kinase B has been evaluated as a therapy to block solid tumor growth in breast cancer, hepatocellular carcinoma, lung adenocarcinoma, and colorectal cancer models. Aurora kinase inhibitors are in early clinical trials for the treatment of leukemia. We hypothesized that Aurora B inhibition would reduce malignant glioma cell viability and result in impaired tumor growth in vivo. Aurora B expression is greater in cultured malignant glioma U251 cells compared to proliferating normal human astrocytes, and expression is maintained in U251 flank xenografts. Aurora B inhibition with AZD1152-HQPA blocked cell division in four different p53-mutant glioma cell lines (U251, T98G, U373, and U118). AZD1152-HQPA also inhibited Aurora C activation loop threonine autophosphorylation at the effective antiproliferative concentrations in vitro. Reduction in cell viability of U251 (p53R273H) cells was secondary to cytokinesis blockade and apoptosis induction following endoreplication. AZD1152-HQPA inhibited the growth of U251 tumor xenografts and resulted in an increase in tumor cell apoptosis both in vitro and in vivo. Subcutaneous administration of AZD1152-HQPA (25 mg/kg/day 9 4 days; 2 cycles spaced 7 days apart) resulted in a prolongation in median survival after intracranial inoculation of U251 cells in mice (P = 0.025). This is the first demonstration that an Aurora kinase inhibitor can inhibit malignant glioma growth in vivo at drug doses that are clinically relevant.

　　中文簡(jiǎn)介：

　　極光激酶B的控制已被評(píng)估為一種阻斷乳腺癌、肝癌、肺腺癌和結(jié)直腸癌實(shí)體瘤生長(zhǎng)的治療方法。極光激酶控制劑在治療白血病的早期臨床試驗(yàn)。我們推測(cè)控制Aurora B在體內(nèi)會(huì)降低惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生存能力，并導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受損。在培養(yǎng)的惡性膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞中，Aurora B的表達(dá)高于正常增殖的人類星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且在U251側(cè)異體骨移植中也有表達(dá)。AZD1152-HQPA控制Aurora B可阻斷4種不同的p53突變的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(U251、T98G、U373和U118)的細(xì)胞分裂。在體外實(shí)驗(yàn)中，AZD1152-HQPA也能在合適的抗增殖濃度下控制Aurora C激活環(huán)蘇氨酸自磷酸化。U251 (p53R273H)細(xì)胞活力的降低是由于胞質(zhì)分裂阻滯和細(xì)胞內(nèi)復(fù)制誘導(dǎo)的凋亡所致。AZD1152-HQPA控制U251腫瘤異種移植物生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外凋亡增加。皮下給藥AZD1152-HQPA (25 mg/kg/d 9 - 4天;2個(gè)周期間隔7天)在小鼠顱內(nèi)接種U251細(xì)胞后，中位生存時(shí)間延長(zhǎng)(P = 0.025)。這是一次證明極光激酶控制劑可以控制體內(nèi)藥物劑量相關(guān)的惡性膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)。

　　惡性膠質(zhì)瘤是較常見的原發(fā)性成人腦腫瘤。盡管手術(shù)切除、化療和放療，但不到30%的患者存活超過2年。需要新的療法來延長(zhǎng)生存時(shí)間。色氨酸-血氨酸激酶的極光激酶家族的控制劑已成為固體和血液癌的有希望的治療方法。Aurora激酶A和B均被提出為膠質(zhì)細(xì)胞瘤多聯(lián)體治療干預(yù)的重要靶點(diǎn)。極光激酶A（極光A）在線粒主軸的形成中具有功能，并且也參與通過誘導(dǎo)性絲切蛋白脫磷酸化調(diào)節(jié)線粒體外遷移的機(jī)制。另一方面，極光激酶B（極光B）在線粒體傳播過程中起多重作用，包括指示染色體凝結(jié)、調(diào)節(jié)血吸管-微管附著、使線粒主軸檢查點(diǎn)和觸發(fā)完成細(xì)胞因子。

　　極光激酶控制劑AZD1152-HQPA被證明可損害結(jié)腸癌、白血病、乳腺癌和肝癌異種移植的生長(zhǎng)。Aurora B激酶的其他選擇性控制劑也被描述，如ZM447439，橙皮苷，Jadomycin B，和GSK1070916。AZD1152-HQPA或基因敲除對(duì)Aurora B功能的藥理控制已被證明可在體外降低惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的生存能力，并使細(xì)胞對(duì)外來(TRAIL)或內(nèi)在(替莫唑胺)凋亡誘導(dǎo)物敏感。此外，我們還測(cè)定了AZD1152- hqpa的前藥AZD1152單次腹腔注射100 mg/kg后的24小時(shí)內(nèi)，其在150-250 ng/g范圍內(nèi)的生物分布。因此，我們推測(cè)在體內(nèi)給藥AZD1152-HQPA會(huì)損害惡性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。在本研究中，我們?cè)u(píng)估了藥理控制Aurora B在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的生物學(xué)作用，并評(píng)估了這種靶向分子策略在體內(nèi)治療惡性膠質(zhì)瘤的應(yīng)用。

　　主要研究者之一James T. Rutka教授為INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下國(guó)際神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員。James T. Rutka教授曾與名古屋大學(xué)的杉田健一郎(Kenichiro Sugita)博士在微血管神經(jīng)外科領(lǐng)域開展了臨床研究，并于1990年在東京駿天大學(xué)(Juntendo University)獲得了分子免疫學(xué)博士后研究獎(jiǎng)學(xué)金。教授發(fā)表了超過500多篇的文章，在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對(duì)膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤具有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)清醒開顱術(shù)及顯微手術(shù)。在較近的臨床研究上，教授又將重點(diǎn)集中在了兒童腦瘤和癲癇的外科治療上，并取得了合適的成果。其實(shí)驗(yàn)室在研究腦腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的機(jī)制方面頗有成就，并在Sunnybrook健康科學(xué)中心和多倫多大學(xué)生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程研究所的合作下，正在設(shè)計(jì)一種基于納米顆粒的輸送系統(tǒng)，作為治療膠質(zhì)瘤的一種新方法。

• 文章標(biāo)題：極光激酶B/C控制控制體內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)
• 更新時(shí)間：2025-02-07 10:42:18